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時間：2021-09-15 11:10:00
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編輯：乙肝新聞
編者按：我國接受核苷（NA）治療的慢乙肝患者群體眾多，隨著對抗病毒治療療效的進一步需求，許多患者都期望能安全停藥。然而NA治療的慢乙肝患者HBsAg清除率低且復發風險高，雖然有部分研究發現HBeAg陰性慢乙肝患者核苷停藥后的HBsAg清除率較高，但都伴隨了較高的復發風險，且大多來自白種人的研究。肝霖君曾系統分析慢乙肝患者NA治療停藥后復發風險及結局問題（相關鏈接一，相關鏈接二）。
最新發表的一項系統的薈萃分析結果再次證實：接受NA治療的HBeAg陰性慢乙肝患者停藥后的病毒學復發率和臨床復發率均較高。亞洲患者ETV/TDF停藥后的HBsAg清除率仍然很低，顯著低于白種人。
研究方法
搜索Medline（OVID）、Embase（OVID）和Cochrane數據庫，系統地回顧性入組1990年1月1日至2020年4月23日發表的HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥的相關研究。滿足中位隨訪時間 ≥ 12個月，且開始NA治療時是HBeAg陰性。
病毒學復發（VR）定義為：HBV DNA＞2000 IU/mL；HBV DNA ＞ 60 IU/mL或HBV DNA ＞ 200 IU/mL 。臨床復發（CR）定義為在VR的標準上加上ALT升高 ＞ 1 × ULN或ALT ＞ 2 × ULN。
分別對6個月和12個月病毒學復發（VR）、6個月和12個月臨床復發（CR）和HBsAg清除的累積發生率進行薈萃分析。
患者特征
最終納入37項符合標準的研究進行薈萃分析。其中，15項研究只包括HBeAg陰性患者，22項包括HBeAg陰性和陽性的隊列，可以提取開始NA治療時HBeAg陰性的患者數據。研究包括30項東亞研究，7項歐洲或北美研究。共有4049例HBeAg陰性患者，基線中位年齡32-63歲，治療前血清中位ALT水平65-591 IU/mL。
研究結果
01 HBeAg陰性慢乙肝患者核苷停藥后的病毒學復發率和臨床復發率高
ETV/TDF停藥患者，6個月病毒學復發（VR）、臨床復發（CR）累積發生率分別為44%和17%，12個月VR、CR累積發生率分別為63%和35%。使用老一代的NA停藥患者，6個月VR、CR累積發生率分別為39%和17%，12個月VR、CR累積發生率分別為55%和34%。兩種情況下觀察到的復發率相似。
研究分析了復發率定義、種族、研究參與者的中位年齡、使用的停藥標準、發表年份、NA類型、NA停藥前治療持續時間和病毒學抑制的時間以及再治療規則對復發率的影響。在ETV/TDF停藥的研究中，發現TDF停藥的患者在6個月時的CR率高于ETV停藥的患者（29% vs. 13%，p = 0.001）。年齡較大與6個月時VR率顯著相關（p < 0.001）。年齡較大與6個月或12個月時的較高CR率無關。種族與6個月或12個月時的VR率無關，不同種族12個月時的CR率沒有差異。
02 亞洲患者NA停藥后的HBsAg清除率仍然很低，顯著低于白種人
根據隨訪時間，將研究分為三組：1-2年、2-3年和 > 4年。對于ETV/TDF 停藥的研究，在1-2年和2-3年的累積HBsAg清除率分別為4% (0%-9%) 和4% (0%-14%)，沒有研究隨訪4年。在老一代NA停藥的研究中，累積HBsAg清除率分別為8% (6%-12%)、5% (4%-7%) 和27% (19%-35%)。
通過比較白種人和亞洲人群的NA停藥研究中累積的HBsAg清除率發現，白種人患者停止ETV/TDF治療的累積的HBsAg清除率顯著高于亞洲人群 (20% vs. 2%，p < 0.001)。
肝霖君有話說
本高分薈萃分析再次證實了HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥后復發率高的結論，且也同時證實了我們之前討論的問題，雖然有部分研究表明HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥后HBsAg清除率較高，但確實大多來自于白種人研究，亞洲人的ETV/TDF停藥后的HBsAg清除率僅為2%。因此，很多專家并不建議NA治療后停藥，認為應該長期服用。但NA停藥的訴求仍然強烈，因此也成為了慢乙肝研究的熱點問題。
當前來看，HBsAg清除依然是慢乙肝患者最為理想的治療目標，且以往研究證實HBsAg清除后持久性佳，復發風險低（相關鏈接）。因此NA治療的慢乙肝患者獲得HBsAg清除可能是最安全的停藥策略。
參考文獻：
Hall SAL, Vogrin S, Wawryk O, et al. Discontinuation of nucleot(s)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a meta-analysis[J]. Gut, 2021.
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