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編者按：已有多項(xiàng)研究顯示，HBV感染會(huì)增加患者肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是肝癌發(fā)生的主要誘因。近年來，來自中國(guó)大陸地區(qū)和臺(tái)灣地區(qū)的相關(guān)研究顯示，HBV感染也增加了其他多種癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)（相關(guān)鏈接）。因此，慢乙肝患者通過積極的抗病毒治療追求臨床治愈，改善遠(yuǎn)期結(jié)局是尤為重要的。之前已有一些研究證實(shí)基于（聚乙二醇）干擾素α的治療降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著優(yōu)于核苷類藥物（相關(guān)研究一、二），仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

近日，來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院的段鐘平教授團(tuán)隊(duì)和來自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院的王麗教授團(tuán)隊(duì)在Cancer上發(fā)表的最新研究顯示：恩替卡韋（ETV）聯(lián)合干擾素α（IFNα）治療在降低慢乙肝患者肝癌（HCC）和肝外癌（EHCs）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面顯著優(yōu)于恩替卡韋單藥。

恩替卡韋聯(lián)合干擾素α治療降低慢乙肝患者肝癌和肝外癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著優(yōu)于恩替卡韋單藥

研究方法

該研究連續(xù)納入2009年1月1日至2017年12月31日在北京佑安醫(yī)院接受ETV聯(lián)合IFNα或ETV單藥治療至少6個(gè)月、年齡 ≥ 18歲的慢乙肝患者5124例。只納入了北京居民，以確保北京癌癥登記數(shù)據(jù)庫(kù)有他們的癌癥隨訪數(shù)據(jù)。

將患者分為ETV單藥治療組（ETV組）和ETV聯(lián)合IFNα治療組（ETV-IFNα組）。ETV-IFNα組又分為三個(gè)亞組：雙重治療（在整個(gè)療程中同時(shí)使用ETV和IFNα治療 > 3個(gè)月），加用治療（ETV和IFNα的序貫聯(lián)合使用，其中聯(lián)合使用 > 3個(gè)月，但兩種藥物都有短期的單獨(dú)治療）和換用治療（長(zhǎng)期ETV或IFNα治療，隨后換用IFNα或ETV，兩種藥物有/沒有 < 3個(gè)月的重疊期）。

隨訪從患者被處方ETV或ETV聯(lián)合IFNα之日開始，直至癌癥確診之日或數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄的最后一次隨訪。

患者特征

最終入組4194例患者，其中ETV組3729例，ETV-IFNα組465例。基于三個(gè)隊(duì)列進(jìn)行分析：原始隊(duì)列、傾向性評(píng)分（PS）匹配隊(duì)列和逆概率加權(quán)（IPW）隊(duì)列。在原始隊(duì)列中ETV-IFNα組患者相比ETV組更年輕，HBeAg陽性比例較高，有肝硬化和糖尿病的患者比例較低，而在PS匹配隊(duì)列和IPW隊(duì)列中兩組間得到良好的平衡。

研究結(jié)果

01 與ETV單藥組相比，ETV聯(lián)合IFNα組患者的肝癌累積發(fā)生率顯著更低

在15,381.7人·年的隨訪中，219例患者發(fā)生了肝癌，其中ETV組209例，ETV-IFNα組10例。在原始隊(duì)列中，ETV-IFNα組的9年肝癌累積發(fā)生率顯著低于ETV單藥組（6.7% vs 13.7%，P < 0.0001）。在PS匹配隊(duì)列和IPW隊(duì)列中觀察到類似的趨勢(shì)（0.8% vs 4.8%，P = 0.0317; 6.5% vs 13.2%，P < 0.0001）。

02 與ETV單藥組相比，ETV聯(lián)合IFNα組患者的肝外癌累積發(fā)生率顯著更低

在186,480.6人·年的隨訪中，57例患者發(fā)生了肝外癌，年發(fā)病率為0.03%，9年累積發(fā)病率為4.4%。在原始隊(duì)列中，ETV-IFNα組的9年肝外癌累積發(fā)生率比ETV單藥組的顯著更低（4.4% vs 5.1%，P = 0.0034）。在PS匹配隊(duì)列和IPW隊(duì)列中觀察到類似的趨勢(shì)（0.5% vs 3.1%，P = 0.0765；0.5% vs 5.2%，P = 0.0135)。

03 ETV聯(lián)合IFNα治療降低慢乙肝患者的肝癌和肝外癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著優(yōu)于ETV單藥

多因素分析顯示，與ETV單藥治療的患者相比，接受ETV聯(lián)合IFNα治療組的肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR, 0.6；95% CI, 0.3-0.9; P = 0.0310），肝外癌風(fēng)險(xiǎn)也更低（HR, 0.2；95% CI, 0.02-1.3; P = 0.0854）（模型一）。進(jìn)一步通過調(diào)整病毒學(xué)應(yīng)答或HBsAg清除來比較兩組的肝癌和肝癌外發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果與上述仍然一致（模型二、三）。

肝霖君有話說

目前已有多項(xiàng)研究證明基于（PEG）IFNα的治療在降低肝癌等遠(yuǎn)期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)方面顯著優(yōu)于核苷類藥物（相關(guān)研究一、二）。該研究再次證實(shí)：與ETV單藥治療相比，ETV聯(lián)合IFNα治療在降低慢乙肝患者肝癌和肝外癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面效果更優(yōu)。另外，獲得臨床治愈可以最低化慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（相關(guān)鏈接），因此慢乙肝患者采用基于（PEG) IFNα治療策略不僅可追求臨床治愈，還可大大降低遠(yuǎn)期不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有多重獲益。

參考文獻(xiàn)：

Cheng K, Chen Y, Wang X, et al. Entecavir combined with interferon-alpha is superior to entecavir monotherapy in reducing hepatic and extrahepatic cancer in patients with chronic hepatitis B[J]. Cancer, 2021.