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時間：2021-07-31 10:02:31
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編輯：乙肝新聞
目前的慢性乙型肝炎(CHB)標準治療未能降低獲得“功能性治愈”所需的HBsAg。HBVsiRNA療法已被證明能有效降低慢性乙型肝炎患者的HBsAg。在一項項研究中，研究人員對不同的HBVsiRNA序列應用了多種穩定化學方法，包括獨特的末端封端，在AAV-HBV小鼠模型血清中測得HBsAg的敲低深度和持續時間方面取得了顯著改善。
最終，研究人員選擇了ALG-125755，一種利用這些化學物質的siRNA療法ALG-125903的GalNAc共軛形式，被選擇用于進一步開發。在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，研究人員報告了在細胞核動物模型中測試該藥物的研究結果。
在HepG2.2.15細胞（一種常用的基因型DHBV細胞模型），包含整合部分HBV基因組的PLC/PRF/5細胞和原代人類肝細胞(PHH)活HBV感染模型中分析了HBVsiRNA對HBsAg釋放的影響。
使用Lipofectamine?RNAiMAX轉染未結合的siRNA。對于PHH細胞，在siRNA轉染前4天以200MOI(ge)感染HBV。通過ELISA定量檢測分泌的HBsAg。在AAV-HBV小鼠模型中，每5天將與GalNAc結合的HBVsiRNA皮下(SC)給藥并收集血液，用于HBsAg和ALT評估。
研究結果顯示，ALG-125755針對乙型肝炎病毒基因組的一個高度保守的區域，在小乙型肝炎表面抗原開放閱讀框中，可以切割4個乙型肝炎病毒轉錄本，包括2.4kb和2.1kb的乙型肝炎表面抗原編碼轉錄本。測序結果表明，與乙肝病毒基因型A-J的同源性為≥99%。
在HepG2.2.15中，ALG-125903對乙型肝炎表面抗原釋放的抑制作用EC50值為24pm。該序列在HBV感染的PHH和PLC/PRF/5細胞中也顯示出相似的效力。單次SC劑量為5mg/kg的ALG-125755可使AAV-HBV小鼠血清中HBsAg降低1.5log10IU/mL，比未優化親本高0.5log10IU/mL。
ALG-125918在另一個HBVsiRNA的反義鏈上含有一個新的末端帽，在單次SC劑量為5mg/kg后，其最大HBsAg減少率比其親本提高了0.5log10IU/ml。重要的是，這種修飾顯著提高了HBsAg敲除的持久性，在AAV-HBV小鼠中，這種敲除在單劑用藥后穩定持續了90天。
綜上，多個新型GalNAc偶聯HBVsiRNA序列包含獨特的優化穩定模式和新型化學物質，在AAV-HBV小鼠模型中顯示出顯著且持久的HBsAg敲低。其中，已選擇ALG-125755進行進一步開發。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！
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