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編者按：晚期肝癌的預(yù)后通常較差，應(yīng)積極監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生與發(fā)展，而在肝癌早期階段進(jìn)行更優(yōu)化的治療，有利于改善患者的預(yù)后，因此對(duì)慢乙肝患者進(jìn)行肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，具有重要的意義。HBV感染最終發(fā)展為肝癌的危險(xiǎn)因素很多，包括高齡、男性、肝硬化、糖尿病、高HBVDNA水平、ALT升高、HBeAg陽(yáng)性等，研究者們利用這些危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素整合，建立了多種適合不同慢乙肝人群的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有利于提高肝癌的早期診斷。以往曾系統(tǒng)歸納和總結(jié)了近幾年來(lái)的乙型肝炎相關(guān)的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（相關(guān)鏈接），最近肝霖君整合相關(guān)資源，重新整理和歸納了慢性乙型肝炎相關(guān)肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，和大家分享。

在肝癌預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用中，我們發(fā)現(xiàn)針對(duì)不同人群，各模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度是有差異的，特別是對(duì)于未治療和核苷經(jīng)治人群。由于核苷經(jīng)治的慢乙肝人群數(shù)量大，近幾年來(lái)陸續(xù)出現(xiàn)了多個(gè)針對(duì)核苷經(jīng)治的慢乙肝患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。因此我們按照這兩類(lèi)人群進(jìn)行了模型分類(lèi)，有利于臨床中根據(jù)不同患者類(lèi)型進(jìn)行肝癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，提升預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，造福更多患者。

慢性乙型肝炎相關(guān)肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型最全總結(jié)（更新版）

01 未經(jīng)治療的人群

未經(jīng)治療的人群的大多數(shù)模型已在之前進(jìn)行過(guò)具體的介紹（相關(guān)鏈接），未介紹的幾個(gè)模型我們更新在列表的后面。我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于未經(jīng)治療的患者，預(yù)測(cè)因素一般較為廣泛且復(fù)雜，既包含宿主因素，也包括病毒因素和肝纖維化/肝硬化等相關(guān)因素。為了臨床上更方便應(yīng)用，逐步開(kāi)始探索簡(jiǎn)單易檢測(cè)的預(yù)測(cè)模型。

D2AS評(píng)分模型（HCCriskestimatedintheD2ASmodel，2017）

該評(píng)分模型利用971例HBVDNA升高（>2000IU/mL)且ALT正常或輕度升高（<80U/L）的韓國(guó)無(wú)肝硬化慢乙肝患者進(jìn)行推導(dǎo)，中位隨訪(fǎng)4.5年，該模型包括年齡、性別和HBVDNA指標(biāo)。該評(píng)分從507名患者的驗(yàn)證隊(duì)列中得到驗(yàn)證，推導(dǎo)隊(duì)列的D2AS評(píng)分在3年和5年的時(shí)間相關(guān)AUROC分別為0.895和0.884，驗(yàn)證隊(duì)列中分別為0.889和0.876。推導(dǎo)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的擬合優(yōu)度比較結(jié)果顯示出D2AS的一致性（推導(dǎo)隊(duì)列為0.861，驗(yàn)證隊(duì)列為0.878），且顯著優(yōu)于REACH-B、年齡和ALT。

RWS-HCC評(píng)分模型（Real-worldriskscoreforhepatocellularcarcinoma，2016）

該研究為538名新加坡慢乙肝患者的真實(shí)世界研究，隨訪(fǎng)4.9年，用于預(yù)測(cè)慢乙肝患者在真實(shí)世界中發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)分指標(biāo)包括年齡、性別、AFP和肝硬化。RWS-HCC評(píng)分中≥4.5分顯示未來(lái)10年有顯著HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，AUROC為0.915，敏感度為88.1%，特異性為83.0%，準(zhǔn)確度為83.4%。其中陰性預(yù)測(cè)值（NPV）為98.8%，表明其在鑒別低風(fēng)險(xiǎn)肝癌患者中的實(shí)用性。在REACH-B、GAG-HCC和CU-HCC隊(duì)列的3353名受試者中進(jìn)一步驗(yàn)證了該模型，AUROC分別為0.767、0.830和0.902。3個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列的準(zhǔn)確率分別為88.2%、79.1%和90.6%，NPV維持在97.0%，97.9%和93.0%。

LSPS評(píng)分模型（Liverstiffnessvaluexplateletcount/spleendiameter，2014）

該研究納入227名韓國(guó)接受肝活檢和肝硬度值檢測(cè)的慢乙肝患者，中位隨訪(fǎng)61個(gè)月，18例患者發(fā)生HCC。其中HCC組的LS值、脾臟長(zhǎng)度和血小板計(jì)數(shù)顯著高于非HCC組（P均<0.05）。多因素分析，LSPS是HCC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P<0.001）。通過(guò)LSPS值將患者分為三組，LSPS<1.1、1.1-2.5和>2.5組，LSPS值越高的患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。相比其他非侵入性評(píng)分方式ASPRI、LS值、FIB-4和APRI等，LSPS預(yù)測(cè)5年HCC發(fā)生的AUROC值最高，為0.834。

02 接受NA治療的人群

由于核苷治療人群數(shù)量多，且有大量研究發(fā)現(xiàn)核苷長(zhǎng)期治療的慢乙肝患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)雖然相比未治療有所降低，但仍然處在較高水平。因此對(duì)這部分的人群的肝癌預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)變得尤為重要，近幾年也出現(xiàn)了多個(gè)針對(duì)核苷經(jīng)治人群的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。由于核苷治療主要是針對(duì)病毒的抑制作用，因此我們也發(fā)現(xiàn)對(duì)于核苷經(jīng)治人群的肝癌預(yù)測(cè)模型中均無(wú)病毒因素。之前未介紹的模型我們將在表格后進(jìn)行詳細(xì)介紹。

AASL-HCC評(píng)分模型（Age、Albumin、Sex、Livercirrhosis，2019）

AASL-HCC評(píng)分模型以1242名ETV/TDF治療的慢乙肝患者為研究對(duì)象，以944例患者為推導(dǎo)隊(duì)列，隨訪(fǎng)51.3個(gè)月，基于多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型建立而成。該模型以298例患者為驗(yàn)證隊(duì)列，隨訪(fǎng)46.8個(gè)月，使用HarrellsC-statistic進(jìn)行驗(yàn)證。該模型以年齡、白蛋白、性別和肝硬化作為評(píng)分指標(biāo)，分為低風(fēng)險(xiǎn)組≤5分，中等風(fēng)險(xiǎn)組6-19分和高風(fēng)險(xiǎn)組≥20分。該模型在推導(dǎo)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列之間的3年、5年和總隨訪(fǎng)的C-statistic無(wú)顯著性差異。與CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和PAGE-B模型相比，AASL-HCC評(píng)分模型預(yù)測(cè)10年HCC發(fā)生的準(zhǔn)確性更高，AUROC為0.814。

APA-BHCC評(píng)分模型（Age、PLT、AFP，2017）

共隨訪(fǎng)49.1個(gè)月，在883名韓國(guó)ETV治療的初治慢乙肝患者的推導(dǎo)隊(duì)列中進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡、血小板計(jì)數(shù)和治療12個(gè)月的AFP水平是肝癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，將這些預(yù)測(cè)因子的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸系數(shù)轉(zhuǎn)換成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，建立APA-B評(píng)分模型，總風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分范圍為0-15。該模型將442名韓國(guó)ETV治療的初治慢乙肝患者的驗(yàn)證組患者分為低（0-5分）、中（6-9）和高（10-15）風(fēng)險(xiǎn)組，其C-statistics為0.85。且分析發(fā)現(xiàn)該模型的C-statistics顯著高于CU-HCC、REACH-BI、REACH-BII和PAGE-B模型。

HCC-Rescue評(píng)分模型（HCC-RiskEstimatingScoreinCHBpatientsUnderEntecavir，2017）

該研究前瞻性納入2061例ETV治療的初治慢乙肝患者，患者人群分為兩組，990例的推導(dǎo)隊(duì)列組，隨訪(fǎng)2.1年，和1061例的驗(yàn)證隊(duì)列組，隨訪(fǎng)3.5年。推導(dǎo)隊(duì)列組用于評(píng)估HCC發(fā)展的危險(xiǎn)因素。分析結(jié)果將年齡、性別和肝硬化指標(biāo)建立HCC-Rescue風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該模型將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組≤65分，中等風(fēng)險(xiǎn)組65-84分，高風(fēng)險(xiǎn)組≥85分。該模型的推導(dǎo)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中時(shí)間相的預(yù)測(cè)1-5年肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUROC無(wú)顯著性差異。

aMAP評(píng)分模型（Age、Malegender、ALBI、PLT，2020）

該研究納入全球11個(gè)前瞻性長(zhǎng)期隨訪(fǎng)隊(duì)列的17,374名的慢性肝病患者，包括13,088例NA經(jīng)治慢乙肝（CHB）患者（10578例為亞洲人；2510例為白種人），3566例經(jīng)治丙肝（HCV）感染患者和720例非病毒性肝病（NVH）患者。將患者分為1個(gè)推導(dǎo)隊(duì)列（3688例亞洲CHB患者）和9個(gè)包括不同病因和種族的驗(yàn)證隊(duì)列（包括3個(gè)CHB亞洲人隊(duì)列、2個(gè)CHB白種人隊(duì)列、3個(gè)HCV隊(duì)列和1個(gè)NVH隊(duì)列，共13686人）。其中aMAP評(píng)分模型指標(biāo)包括年齡、性別、白蛋白-膽紅素評(píng)分（ALBI）和血小板指標(biāo)，在不同病因的肝炎患者和不同種族的肝炎患者中評(píng)估HCC風(fēng)險(xiǎn)均表現(xiàn)出色（C指數(shù)：0.82-0.87）。在慢乙肝相關(guān)推導(dǎo)隊(duì)列中，aMAP評(píng)分的C指數(shù)顯著高于其他現(xiàn)有HBV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，如REACH-B、CU-HCC、LSM-HCC、mREACH-B、PAGE-B和mPAGE-B（P值均<0.05）。且在各種不同隊(duì)列中，aMAP評(píng)分模型的預(yù)測(cè)能力也優(yōu)于其他現(xiàn)有預(yù)測(cè)模型。

CAMPAS評(píng)分模型（Cirrhosis、Age、MaleSex、PLT、Albumin、Liverstiffness，2020）

該研究納入接受非侵入性肝纖維化檢測(cè)數(shù)據(jù)（例如瞬時(shí)彈性成像[TE]）且NA治療獲得良好病毒學(xué)控制的1511例慢乙肝患者，隨訪(fǎng)期間，9.5％的患者發(fā)展為HCC。CAMPAS評(píng)分模型包括肝硬化的超聲檢查、年齡、男性、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白和肝硬度。根據(jù)評(píng)分模型將患者分低危組（≤75）、中危組（75-161）和高危組（>161），中危組和高危組的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（P=0.001）。韓國(guó)慶北國(guó)立大學(xué)醫(yī)院納入252例患者驗(yàn)證CAMPAS模型的效果，HarrellC-statistics為0.847（95％CI0.744-0.929）。外部驗(yàn)證隊(duì)列的校準(zhǔn)圖還顯示了HCC發(fā)生的實(shí)際概率與CAMPAS模型計(jì)算的預(yù)測(cè)概率之間的極好的一致性。總體HarrellC-statistics顯著高于mPAGE-B、PAGE-B和REACH-B（所有P值<0.001）。但是，CAMPAS模型與mREACH-B之間沒(méi)有顯著性差異（P=0.425）。

CAGE/SAGE評(píng)分模型（2020）

該研究分析PAGE-B隊(duì)列中1951例成年白人慢乙肝B患者，納入其中1427例患者（NA治療下接受了5年以上的隨訪(fǎng)，且在治療5年內(nèi)無(wú)肝癌發(fā)生）。從治療開(kāi)始中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8.4年。多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡較大、基線(xiàn)肝硬化及第5年LSM≥12kPa與5-12年的肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。基于此建立兩項(xiàng)HCC評(píng)分模型。CAGE-B評(píng)分模型包括基線(xiàn)肝硬化、第5年LSM和年齡指標(biāo)。其中，低（0-5）、中（6-10）和高（11-16）CAGE-B評(píng)分的患者的12年累積HCC發(fā)生率分別為0％、1.8％和15.4％。SAGE-B評(píng)分模型包括第5年時(shí)的年齡和LSM指標(biāo)。其中，SAGE-B得分低（0-5），中（6-10）和高（11-16）的患者的12年累積HCC發(fā)生率分別為0％、4.0％和13.8％。

HCC-ESCAVT評(píng)分模型（2020）

2006-2016年期間，納入769例患者作為推導(dǎo)隊(duì)列，1061例患者作為驗(yàn)證隊(duì)列，所有患者經(jīng)ETV/TDF治療獲得HBeAg清除。對(duì)推導(dǎo)隊(duì)列進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)男性、肝硬化和FIB-4指標(biāo)是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05)，基于此建立了HCC-ESCAVT評(píng)分模型，預(yù)測(cè)3年、5年和10年HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.791、0.771和0.790，且在驗(yàn)證隊(duì)列中表現(xiàn)相似。該模型將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組（0-1分），中等風(fēng)險(xiǎn)組（2-4分）和高風(fēng)險(xiǎn)組（5分）。該模型的預(yù)測(cè)HCC發(fā)生的準(zhǔn)確性的AUC高于GAG-HCC模型（P<0.05)，與CU-HCC、PAGE-B和mPAGE-B模型相似（均P<0.05)。

肝霖君有話(huà)說(shuō)

迄今為止，國(guó)內(nèi)外已有很多研究模型來(lái)預(yù)測(cè)慢乙肝相關(guān)肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肝霖君重新整理了更完整和更新的肝癌預(yù)測(cè)模型供大家參考，希望隨著肝癌模型的不斷改進(jìn)和完善，廣泛的運(yùn)用于臨床工作中，指導(dǎo)越來(lái)越多的未治療和接受核苷治療的慢乙肝患者進(jìn)行肝癌的監(jiān)測(cè)和預(yù)防，提升對(duì)肝癌的早期診斷能力，及時(shí)對(duì)慢乙肝相關(guān)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群給予干預(yù)治療，最終有效降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。