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慢性乙型肝炎病毒感染全球范圍內(nèi)仍是一個未滿足的臨床需求，該感染每年導(dǎo)致全球約884000人死亡。臨床研究和臨床前研究均有證據(jù)表明有效的IFNγ+T細(xì)胞和IgGB細(xì)胞適應(yīng)性抗病毒免疫應(yīng)答能導(dǎo)致慢乙肝的功能性治愈，目前的治療手段的主要目標(biāo)也是增加這些免疫介導(dǎo)的應(yīng)答。

先前的研究表明，TLR8在產(chǎn)生IFNγ偏向的適應(yīng)性免疫方面特別有效。與此結(jié)果相一致，TLR8激動劑小分子GS-9688口服給藥在慢性HBV感染動物模型中實現(xiàn)了血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并表現(xiàn)出具有臨床活性跡象。但是，在實際臨床中，低于臨床前有效暴露量的情況下發(fā)生了劑量限制性毒性（包括腹瀉和嘔吐），推測出現(xiàn)這種情況可能是由于髓樣細(xì)胞的未靶向激活所致。

全身遞送的具有肝局部活性的TLR8激動劑具有更好地實現(xiàn)有效治療的潛力并導(dǎo)致功能性治愈。在本屆美國肝病學(xué)會年會上，研究人員描述了一款在研藥物——ASGR1-TLR8的活性，這是一種ImmunoTAC?治療藥物，由TLR8激動劑與針對肝臟受限的(liver-restricted)ASGR1的抗體偶聯(lián)而成，旨在達(dá)到上述目標(biāo)。

研究評估了ASGR1-TLR8在體外以ASGR1依賴性方式激活人類免疫細(xì)胞的能力。在AAV-HBV小鼠模型中評估了小鼠替代物ASGR1-TLR8-S的抗病毒活性，包括定量抗病毒免疫應(yīng)答和抗HBsAg抗體滴度。

研究結(jié)果顯示，ASGR1-TLR8以ASGR1和FcγR依賴性方式有效激活人骨髓細(xì)胞。髓樣細(xì)胞中強(qiáng)大的TLR8激動劑，通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子，反過來推動干擾素γ+T細(xì)胞的激活。

在AAV-HBV模型中，ASGR1-TLR8-S具有強(qiáng)大的體內(nèi)抗病毒活性，并伴有血清學(xué)轉(zhuǎn)換。ASGR1-TLR8-S治療顯著降低血液病毒DNA和HBsAg滴度。

經(jīng)ASGR1-TLR8-S處理后，大多數(shù)動物產(chǎn)生了較強(qiáng)的抗病毒T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫應(yīng)答，抗乙肝核心抗原和S抗原干擾素γ+T細(xì)胞和抗-HBsAg+B細(xì)胞顯著增加，在大多數(shù)動物中實現(xiàn)了血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

重要的是，與對照組相比，ASGR1-TLR8-S耐受性良好，血清ALT、體重或肝組織病理學(xué)沒有變化。

綜上研究發(fā)現(xiàn)，研究認(rèn)為，通過TLR8激動劑在慢乙肝治療中的治療潛力的認(rèn)識，以及此處研究提供的數(shù)據(jù)，支持將ASGR1-TLR8用在慢乙肝治療中進(jìn)行開發(fā)。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！

昨天傍晚一位關(guān)注這的朋友在微信告訴我，他獲得了自發(fā)性治愈（沒吃藥，乙肝表面抗原陰轉(zhuǎn)了，并且也產(chǎn)生了微量的抗體，雖然很少，但我相信后面他的抗體會逐漸升高，e抗原也陰轉(zhuǎn)并且出現(xiàn)e抗原抗體），真是替他感到高興，畢竟這種通過自身免疫把乙肝病毒搞定的情況真的像中彩票那樣的少見，因為在關(guān)注這的幾萬朋友中目前為止只有兩位告訴我他已經(jīng)獲得了自愈，真的太不容易了，所以在此再次向兩位朋友表示祝賀。其他沒有獲得自愈的也不要氣餒，保重好身體，調(diào)整好心態(tài)，好心態(tài)健康品！！！相信總會有科學(xué)家完全攻克乙肝的那天！！！

信息源：ASGR1-TLR8,ANASGR1-DIRECTEDTLR8IMMUNOTAC(TM)THERAPEUTIC,ISAPOTENTMYELOIDCELLAGONISTWITHLIVER-LOCALIZEDACTIVITYFORTHETREATMENTOFCHRONICHBV