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業(yè)界領(lǐng)先的乙型肝炎病毒治療解決方案公司ArbutusBiopharma近日宣布，在研乙肝新藥AB-729正在進(jìn)行的Phase1a/1b期臨床試驗(yàn)(AB-729-001)在健康受試者和兩組接受核苷（酸）類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎受試者中取得了積極地初步結(jié)果，所有這些受試者都接受了單次皮下注射AB-729。AB-729-001研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的Phase1a/1b期臨床試驗(yàn)，旨在確定未來Phase2期聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)的最有效劑量和用藥間隔。

Arbutus公司總裁兼首席執(zhí)行官WilliamCollier說：“這些令人鼓舞的初步結(jié)果表明，AB-729是一種能夠降低血漿HBsAg水平的有效RNAi藥物，并支持它進(jìn)一步發(fā)展成為治療慢性乙型肝炎患者的藥物。我們的計(jì)劃是進(jìn)入60毫克劑量的多劑量部分臨床試驗(yàn)，同時(shí)，將會(huì)探索從90毫克劑量開始的更多單劑量隊(duì)列。我們打算盡快啟動(dòng)這些隊(duì)列；然而，在這一點(diǎn)上，無法預(yù)測(cè)COVID-19大流行是否會(huì)對(duì)我們的計(jì)劃和時(shí)間表產(chǎn)生負(fù)面影響。如果我們能按計(jì)劃執(zhí)行我們的臨床試驗(yàn)，我們將在今年下半年繼續(xù)期待這些數(shù)據(jù)集?！?/p> Arbutus在研RNAi療法乙肝新藥AB-729初步臨床取得了積極地初步結(jié)果！

#在60毫克隊(duì)列中，第29天的最大降幅為-0.62log10。

*在180毫克的隊(duì)列中，除一名患者HBsAg下降-1.94log10外，其余3名受試者的平均(SE)下降在第29天為-0.44log10(0.07)，在第12周為-0.77log10(0.06)。

Arbutus公司首席開發(fā)官GastonPicchio博士說：“在慢性乙型肝炎患者中服用60毫克或180毫克的AB-729通常是安全的，耐受性良好，可以顯著降低HBsAg水平。此外，在一次180毫克劑量用藥后，HBsAg水平在第12周之后仍繼續(xù)下降，這表明AB-729的用藥間隔有可能不需要每四周一次，而是更長(zhǎng)時(shí)間用藥一次。”

GastonPicchio博士補(bǔ)充說到：“接受180毫克劑量的受試者HBsAg下降幅度最大，同時(shí)也經(jīng)歷了3級(jí)ALT/AST發(fā)作。然而該發(fā)作照可能與急性胃腸炎和自我用藥有關(guān)，但我們認(rèn)為，評(píng)估至少一個(gè)從90毫克開始的額外單劑量隊(duì)列是適當(dāng)?shù)模@應(yīng)該能讓我們確定中等劑量是否會(huì)在安全性、有效性和用藥間隔方面提供最大益處?！?/p>

健康受試者安全性的初步總結(jié)

－在60毫克、180毫克和360毫克的隊(duì)列中，沒有觀察到嚴(yán)重的不良事件(SAE)；大多數(shù)不良事件(AEs)都是輕微的(13/15)，被認(rèn)為與AB-729無關(guān)(12/15)。

－360毫克隊(duì)列中有兩名受試者有無癥狀、可逆的3級(jí)ALT升高，評(píng)估為與AB-729有關(guān)。除1級(jí)或2級(jí)AST升高外，兩名受試者在任何其他實(shí)驗(yàn)室參數(shù)上均無明顯變化。

－在實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖或生命體征方面沒有與臨床相關(guān)的異常。

慢性乙型肝炎患者安全性和有效性的初步總結(jié)

－在180mg的隊(duì)列中，所有4名受試者(3名HBeAg陰性，1名HBeAg陽性)都觀察到HBsAg下降，平均HBsAg(SE)log10在第4周下降-0.81(0.38)，在第12周下降-0.98(0.22)。

－在180毫克的隊(duì)列中，1名受試者(HBeAg陰性)的HBsAg下降最大值為-1.94log10，出現(xiàn)在第4周。在180毫克的隊(duì)列中，有2/3的受試者的HBsAg下降持續(xù)到第12周以后，這2名受試者的HBsAg下降都超過了-1.00log10。180毫克隊(duì)列中的第4名受試者在服藥后12周內(nèi)HBsAg持續(xù)下降，第12周(最后可用時(shí)間點(diǎn))的最大降幅為-0.73log10。

－在第29天，60毫克隊(duì)列中的6名受試者(均為HBeAg陰性)的平均HBsAg(SE)log10下降為-0.24(0.13)。該隊(duì)列中HBsAg下降的最大值在第29天為-0.62log10。60毫克隊(duì)列中的受試者將繼續(xù)接受為期12周的隨訪。目前，對(duì)于60毫克的隊(duì)列，只有四周的數(shù)據(jù)可用。

－在服用180mg(N=4)或60mg(N=6)AB-729的慢性乙型肝炎受試者中，無一例出現(xiàn)SAE。在180mg的隊(duì)列中，觀察到8次不良反應(yīng)，包括1例無癥狀的一過性1級(jí)ALT/AST，1例僅1級(jí)ALT，以及1例基線時(shí)ALT/AST為1級(jí)的患者，他們經(jīng)歷了無關(guān)的胃腸炎和自我用藥相關(guān)的一過性3級(jí)ALT/AST升高。在60mg的隊(duì)列中，觀察到2次AEs，所有受試者的ALT/AST水平均正常。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)概述

研究AB-729-001是正在進(jìn)行的AB-729的首次人體臨床試驗(yàn)，由三部分組成：

在第一部分中，3組健康受試者被按照4：2比例隨機(jī)分為接受單劑量(60mg、180mg、360mg)AB-729或安慰劑治療。

在第二部分中，非肝硬化、HBeAg陽性或陰性正在接受核苷（酸）類似物抗病毒治療HBVDNA處于定量以下的慢性乙型肝炎患者(N=6)，接受單劑量(60mg或180mg)的AB-729。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，所有受試者都繼續(xù)接受抗病毒治療。第二部分將包括在HBVDNA陽性的慢性乙型肝炎患者中使用AB-729。

在第三部分中，慢性乙型肝炎患者，先是HBVDNA陰性，后來HBVDNA轉(zhuǎn)陽，將接受多劑量的AB-729治療，最長(zhǎng)可達(dá)6個(gè)月。

關(guān)于AB-729

AB-729是一種針對(duì)肝細(xì)胞的RNA干擾(RNAi)療法，采用Arbutus的新型共價(jià)共軛N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)遞送技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)皮下遞送。AB-729抑制病毒復(fù)制，降低所有HBV抗原，包括在臨床前模型中降低乙肝表面抗原。降低乙肝表面抗原被認(rèn)為是使患者的免疫系統(tǒng)能夠重新喚醒以對(duì)病毒做出反應(yīng)的關(guān)鍵先決條件。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！