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全球約有2.5億的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，現(xiàn)有療法可抑制病毒復(fù)制，但停止治療后會(huì)出現(xiàn)病毒反彈，迫切需要新的治療策略。強(qiáng)烈的T細(xì)胞應(yīng)答對(duì)于清除急性HBV感染是必需的，但是，如果感染持續(xù)慢性存在，則HBV特異性T細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出疲憊的表型，并喪失其全部的細(xì)胞毒性和增殖功能。旨在誘導(dǎo)高強(qiáng)度功能性HBVT細(xì)胞應(yīng)答的治療性疫苗接種是一種使慢性HBV感染獲得免疫控制和功能性治愈（定義為持續(xù)HBsAg陰轉(zhuǎn)）的新型治療策略。

先前已有不少研究評(píng)估了治療性乙肝疫苗在慢乙肝患者中的效用，但效果有限。原因之一可能是這些疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)，尤其是CD8+T細(xì)胞的效力不足以提供對(duì)HBV的免疫控制。

牛津大學(xué)等機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)了新的乙肝治療性疫苗，公布首個(gè)人體臨床數(shù)據(jù)！

為誘導(dǎo)針對(duì)所有主要HBV抗原的高強(qiáng)度T細(xì)胞應(yīng)答的治療性乙肝疫苗，牛津大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的HBV治療性疫苗，它使用黑猩猩腺病毒（ChAd）和經(jīng)修飾的牛痘安卡拉（MVA）病毒載體編碼多種HBV抗原，相關(guān)疫苗設(shè)計(jì)和評(píng)估結(jié)果發(fā)表在近期的Vaccines雜志上。此前他們已經(jīng)公布了治療性乙肝疫苗CHAdOx1-HBV進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)部分結(jié)果，參見(jiàn)（APASL2020：牛津大學(xué)公布治療性乙肝疫苗CHAdOx1-HBV首個(gè)人體臨床數(shù)據(jù)）。

研究人員在異源初免方案中使用ChAd和MVA病毒載體，結(jié)果表明，由ChAdOx1-SP-SIi-CPmutTPA-S（sh）引發(fā)的CD8+和CD4+T細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度和廣度隨著MVA-SIi-CPmutTPA-S（sh）疫苗的接種而增加。這與在小鼠和人類的異源初免策略中ChAd接種后再接種MVA觀察到的T細(xì)胞應(yīng)答增強(qiáng)大量研究數(shù)據(jù)相符。

研究顯示，正如最近在小鼠中對(duì)ChAd和MVA病毒載體瘧疾疫苗進(jìn)行的研究所報(bào)道的那樣，向免疫原中添加截短的鯊魚(yú)II類恒定鏈（sharkclass-IIinvariantchain(SIi））可以增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度。

該疫苗免疫原覆蓋編碼核心，聚合酶和表面蛋白的主要HBV區(qū)域，以前的疫苗接種大多僅限于保守區(qū)或僅表面蛋白。在HHD小鼠（人類HLA-A2.1轉(zhuǎn)基因）中，可檢測(cè)到T細(xì)胞對(duì)來(lái)自核心，聚合酶和表面區(qū)域肽的反應(yīng)。有證據(jù)表明，成功進(jìn)行急性HBV感染的免疫控制需要多特異性T細(xì)胞應(yīng)答。因此，通過(guò)疫苗接種擴(kuò)大潛在的肽表達(dá)可以模擬在解決急性感染中看到的多特異性T細(xì)胞應(yīng)答。

當(dāng)前的ChAd和MVA疫苗接種策略存在一些潛在的局限性，需要進(jìn)一步努力解決。接種疫苗后，在HHD小鼠中檢測(cè)到核心特異性T細(xì)胞反應(yīng)，但在C57BL/6J小鼠中未檢測(cè)到。這可能是由于與C57BL/6J小鼠中的免疫優(yōu)勢(shì)表位競(jìng)爭(zhēng)或其他的單獨(dú)機(jī)制。為了更好地理解這一點(diǎn)，將需要在小鼠中做進(jìn)一步的工作以及在人體試驗(yàn)中進(jìn)行免疫原性研究。

盡管研究確實(shí)在某些C57BL/6J小鼠中檢測(cè)到了接種疫苗后的抗HBsAb，但這并不是普遍存在的，并且滴度也有所不同。這表明，小S蛋白是在體外分泌的，而CD4+表面特異性T細(xì)胞反應(yīng)是由疫苗誘導(dǎo)的。但是，CD4免疫顯性應(yīng)答可能位于HBsAb產(chǎn)生所需的免疫原的HBV表面區(qū)域以外的區(qū)域，并且抗體可能會(huì)優(yōu)先于PreS1區(qū)域應(yīng)答而產(chǎn)生。仍需要在表位水平上研究表面特異性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)。

總而言之，HBV治療性疫苗策略需要在持續(xù)性HBV感染的動(dòng)物模型和慢性HBV患者中進(jìn)行評(píng)估，以了解其誘導(dǎo)功能性治愈的潛力。在持續(xù)性HBV感染中，免疫檢查點(diǎn)上調(diào)，并且HBV特異性T細(xì)胞功能耗盡。該疫苗可與其他免疫調(diào)節(jié)療法（如檢查點(diǎn)抑制劑）結(jié)合使用以克服這一問(wèn)題。確實(shí)，在土撥鼠肝炎模型中，疫苗接種與檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑療法相結(jié)合顯示出有望在慢性感染的土撥鼠中實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

ChAd和MVA疫苗中編碼的HBV免疫原是根據(jù)C型基因共識(shí)設(shè)計(jì)的，旨在針對(duì)C型基因流行率較高的地區(qū)，例如東南亞。但是，基于基因型C免疫原的疫苗在其他基因型區(qū)域中的交叉反應(yīng)潛力和適用性也需要進(jìn)一步研究。

綜上，研究認(rèn)為，ChAd和MVA病毒載體的HBV治療性疫苗策略可誘導(dǎo)高強(qiáng)度，廣泛的，多功能的HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答。該方案是慢乙肝治療性乙肝疫苗試驗(yàn)有希望的候選產(chǎn)品。這些臨床前研究為慢性乙型肝炎感染者進(jìn)行HBV治療性疫苗的新研究鋪平了道路。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！