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時間：2023-02-15 09:27:00
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編輯：乙肝新聞
編者按：近年來，關于接受基于聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）治療慢乙肝（CHB）患者中HBsAg清除的免疫機制的研究越來越多，涉及多種免疫細胞和趨化因子，包括T細胞、B細胞、NK細胞和DC細胞等（相關鏈接一、二、三、四、五）。
近期，復旦大學附屬華山醫院的張繼明教授和楊飛飛教授團隊在Liver International上發表了一項關于單核細胞髓系來源抑制性細胞（mMDSCs）和CD4 調節性T細胞（Tregs）在PEG IFNα治療慢乙肝患者中的作用研究，結果表明：相比于健康人群，HBeAg陰性慢乙肝患者的基線mMDSCs和CD4 Treg細胞的比例顯著更高，未獲得HBsAg清除的患者中比例最高；且獲得HBsAg清除的患者治療過程中mMDSCs的下降幅度更大；基線HBsAg水平聯合mMDSCs頻率可以更有效地預測HBsAg的清除。
研究背景
MDSCs和CD4 Tregs可以抑制免疫系統對HBV的免疫應答，其過度激活可能導致HBV的持續感染。MDSCs是一種來自髓系祖細胞的異質細胞群，是癌癥和其他慢性炎癥中免疫應答的關鍵調節因子。在人體中，MDSCs被描述為CD11bCD33HLA-DR細胞，并根據CD14和CD15的表達情況分為單核細胞MDSCs（mMDSCs）及粒細胞MDSCs（gMDSCs）亞群。
有研究表明，與健康人群相比，慢乙肝患者的mMDSCs顯著增多，導致對HBV病毒的免疫應答不足，并引發慢性感染。此外，MDSCs可能通過產生精氨酸酶等可溶性介質，導致肝內CD8 T細胞功能障礙。
研究方法
入組患者接受48周PegIFNα（180 μg/周）治療，并監測病毒和生化標志物。采用流式細胞術分析，同時對97例CHB患者進行縱向免疫監測。所有入組患者在PEG IFNα治療前均分離了外周血單核細胞（PBMCs）。
以是否獲得HBsAg清除判定治療效果：治療48周獲得HBsAg清除或HBsAg血清學轉換的患者被視為應答者，并納入HBsAg清除組；HBsAg未清除的患者納入HBsAg持續陽性組。
此外，病毒學復發為患者治療結束時獲得HBsAg清除，隨后在停止治療后24周內檢測到HBsAg（HBsAg ≥ 0.05 IU/mL）或HBV DNA（HBV DNA ≥ 50 IU/mL）。
患者特征
本研究納入了2020年7月 - 2021年11月華山醫院的97例HBeAg陰性、HBeAb陽性的慢乙肝患者，并納入20位年齡和性別無顯著差異的健康志愿者。
38 例初治患者接受PEG IFNα治療，59例核苷經治患者換用PEG IFNα治療，NA在PEG IFNα治療第4周停用。
治療至48周，24例（25%）患者實現HBsAg清除，73例患者HBsAg持續陽性。
研究結果
01 相比于健康人群，慢乙肝患者的基線mMDSCs和CD4 Treg細胞的比例顯著更高，其中HBsAg持續陽性組中比例最高
采用流式細胞術分析CHB患者和健康對照組（HC）外周血中mMDSCs和CD4 Treg細胞的頻率。結果顯示CHB患者無論對PEG IFNα治療的應答如何，其PBMCs和單核細胞中的基線mMDSCs比例都比健康對照組更高。與HBsAg清除組相比，HBsAg持續陽性組的PBMCs和單核細胞中mMDSCs的比例更高（圖A - B）。同時，與健康人群相比，CHB患者的基線CD4 Treg的比例也顯著更高。與HBsAg清除患者相比，HBsAg未清除患者的CD4 Treg的比例更高（圖C - D）。
慢性HBV患者血液循環中mMDSCs和CD4 Treg細胞的基線頻率對來自（A）慢乙肝患者和健康人群的PBMCs和（B）CD14單核細胞中的基線mMDSCs細
02 慢乙肝患者中mMDSCs的頻率與HBsAg和CD4 Treg水平呈正相關
采用Spearman相關性分析HBeAg陰性CHB患者的mMDSCs頻率與HBV血清標志物或CD4 Treg頻率之間的相關性。結果表明，PBMCs中mMDSCs的頻率與HBsAg（R = 0.320；P = 0.002）和CD4 Treg（R = 0.525；P < 0.001）水平呈正相關。然而，mMDSCs頻率與HBcAb或ALT無顯著相關。單核細胞中mMDSC比例與血清HBsAg和CD4 Treg水平也有類似的相關性。
PBMCs中mMDSCs的頻率與其他因素的相關性分析（A）PBMCs中mMDSCs比例與HBsAg水平、（B）CD4 Tregs頻率、（C）HBcAb水和（D）
03 獲得HBsAg清除的患者在基線和治療過程中mMDSCs頻率顯著更低，且持續下降
HBsAg清除患者和未清除患者相比，從基線到隨訪12、24、36和48周mMDSCs的中位變化百分比分別為-4.86% vs -0.09%（P = 0.704），-16.31% vs -6.50%（P = 0.129），-30.36% vs -8.81%（P = 0.032），-35.46% vs -7.88%（P = 0.037）。36和48周時，兩組間的mMDSCs頻率較基線的變化水平有顯著差異（圖C）。
且在10例24周內獲得HBsAg清除的患者中，48周PBMCs和單核細胞中mMDSCs的頻率明顯低于24周，表明獲得HBsAg清除后mMDSCs的頻率仍繼續下降。
HBsAg清除患者和未清除患者相比，從基線到隨訪12、24、36和48周，HBsAg水平（log IU/mL）的中位下降幅度分別為-0.88 vs -0.20（P = 0.008），-1.36 vs -0.57（P = 0.004）、-1.43 vs -0.59（P = 0.008）、-1.43 vs -0.03（P = 0.030，圖D）。
PEG IFNα治療后mMDSCs、CD4 Tregs頻率和HBsAg的變化（A）獲得HBsAg清除或HBsAg持續陽性的患者在治療0、12、24、36和48周時，PBMCs中mMDSCs 和（B）CD4 Treg的頻率變化，及（C）PBMCs中mMDSCs頻率的百分比變化和（D）HBsAg下降水平
04 基線HBsAg水平聯合mMDSCs頻率可以更有效地預測HBsAg的清除
多因素分析表明，基線HBsAg（OR = 5.25；P < 0.001）和mMDSCs頻率（OR = 2.62；P = 0.027）是HBsAg清除的獨立預測因素。
HBeAg陰性的慢乙肝患者在治療48周時HBsAg清除的預測因子
預測HBsAg清除的基線HBsAg水平、mMDSCs和CD4 Tregs頻率的最佳臨界值分別為2.39 log10 IU/mL、1.99%和7.76%。
基線HBsAg低水平（< 2.39 log10 IU/mL）和mMDSCs頻率（< 1.99%）對于HBsAg清除率的陽性預測值（PPV）分別為58.6%和58.3%，而聯合預測（HBsAg < 2.39 log10 IU/mL + mMDSCs < 1.99%）的PPV為76.2%。在預測HBsAg清除方面，HBsAg和mMDSCs聯合預測比其他單一標記物特異性更高（93.1%）。
不同預測因子對HBsAg清除預測的ROC曲線
肝霖君有話說
PEG IFNα作為慢乙肝抗病毒治療的主要藥物之一，多項研究表明基于PEG IFNα的聯合治療方案能極大提高臨床治愈率，可達30% - 80%（相關鏈接）。探索HBsAg清除的預測因素對于進一步提升慢乙肝患者的臨床治愈率，更精準的進行治療管理非常有價值。
前期已有研究表明基線qAnti-HBc聯合qHBsAg水平能更好地預測HBsAg清除（相關鏈接），基線血清IgG和HBcrAg水平可預測PEG IFNα治療的非活動性HBsAg攜帶者的臨床治愈（相關鏈接一、二），也有多項基于免疫學指標預測臨床治愈的研究發表（相關鏈接一、二、三）。本研究探索了基線HBsAg聯合mMDSCs可以更有效地預測HBeAg陰性慢乙肝患者的HBsAg清除，但對于這些預測因素后續仍需要更多的臨床實踐來驗證臨床可行性。
參考文獻：
Zhang Y, Han J, Zhang X, et al. Lower frequency of MDSCs was significantly related to functional cure in CHB patients treated with peginterferon[J]. Liver Int, 2022, 43(2):329-339.
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