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時(shí)間：2023-02-09 09:14:00
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編輯：乙肝新聞
編者按：目前對(duì)ALT正常慢乙肝人群的關(guān)注度持續(xù)升高，已有多項(xiàng)臨床研究表明ALT正常的慢乙肝患者有相當(dāng)一部分存在顯著的肝組織病理學(xué)改變（相關(guān)鏈接一、二）。然而，對(duì)于這些患者是否開始抗病毒治療仍存在爭(zhēng)議。
近期，來自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科謝嬋教授團(tuán)隊(duì)在Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology發(fā)表系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析發(fā)現(xiàn)：ALT水平正常或輕度升高的慢乙肝患者可以從抗病毒治療中獲益，特別是接受基于干擾素α（IFNα）治療的患者療效更好。
研究方法
搜索MEDLINE（PubMed）、EMBASE、Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中央注冊(cè)庫和Web of Science數(shù)據(jù)庫，以檢索1990年1月至2020年10月期間發(fā)表的關(guān)于ALT水平≤ 2 ULN（ULN限度以原文為準(zhǔn)）的抗病毒治療和未治療的慢乙肝患者之間病毒學(xué)變化的風(fēng)險(xiǎn)比（RRs）或風(fēng)險(xiǎn)差異（RDs）的相關(guān)研究。患者分為抗病毒治療組[用核苷（酸）類似物（NAs）或IFNα治療]和對(duì)照組（無治療或安慰劑）；結(jié)局包括HBsAg清除率、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBeAg清除率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA檢測(cè)不到的比例。
研究特征
本研究最終納入7篇文章和2篇摘要，共898名患者。大多數(shù)納入的研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），有2項(xiàng)研究為非隨機(jī)干預(yù)性試驗(yàn)。多數(shù)研究主要為男性成年患者，有2項(xiàng)研究分別納入具有免疫耐受特征的HBV感染兒童和HBV產(chǎn)后婦女。除3項(xiàng)研究外，大多數(shù)患者為亞洲人。此外，2項(xiàng)試驗(yàn)在192周和144周評(píng)估結(jié)局，7項(xiàng)研究在96周內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。
表1 納入文獻(xiàn)特征表
研究結(jié)果
01 抗病毒治療組HBsAg清除率顯著高于對(duì)照組，干擾素α治療的患者HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高
與對(duì)照組相比，抗病毒治療組HBsAg清除率顯著較高（RR = 12.22, 95%CI: 4.28 - 34.95, P < 0.001）（圖1a）。按HBeAg和HBV DNA的狀態(tài)對(duì)患者進(jìn)行分層分析，HBeAg陽性和HBV DNA > 20000 IU/mL（RR = 15.11，95%CI: 2.08 - 109.69，P = 0.007）與HBeAg陰性和HBV DNA ≤ 20000 IU/mL（RR = 9.93, 95%CI: 2.84 - 34.67, P < 0.001）的受試者均表現(xiàn)出優(yōu)于對(duì)照組的HBsAg清除療效（圖1b）。
在IFNα治療的研究中，接受治療的HBsAg清除率顯著高于對(duì)照組（RR = 11.19, 95%CI: 3.89 - 32.22, P < 0.001）。IFNα組和非IFNα組的HBsAg清除率存在顯著差異（P = 0.010），結(jié)果表明IFNα治療的慢乙肝HBsAg清除率較高（圖1c）。按治療策略分層，IFNα與NA聯(lián)合治療（RR = 9.83, 95%CI: 1.31 - 74.03, P = 0.030）和IFNα單藥治療（RR = 8.00, 95%CI: 1.11 - 57.49, P = 0.040）均表現(xiàn)出優(yōu)于對(duì)照組的HBsAg清除療效（圖1d）。
圖1 HBsAg清除的結(jié)果
與對(duì)照組相比，抗病毒治療HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著更高（RR = 19.90, 95%CI: 2.75 - 144.09, P = 0.003）（圖2a）。IFNα治療的研究中，接受治療與HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著升高相關(guān)（RR = 15.75, 95%CI: 2.19 - 113.47, P = 0.006）（圖2b）。接受抗病毒治療的患者，尤其是接受IFNα治療的患者，更容易獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
圖2 HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的結(jié)果
02 IFNα治療更有利于獲得HBeAg清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換
與對(duì)照組相比，抗病毒治療在HBeAg清除率方面無顯著差異（RR = 1.68, 95%CI: 0.14 - 19.67, P = 0.680；具有明顯的異質(zhì)性I= 75%）（圖3a）。IFNα治療的研究中，接受治療與HBeAg清除率顯著升高相關(guān)（RR = 23.86, 95%CI: 3.03 - 187.80, P = 0.003）（圖3b）。只有接受基于IFNα的抗病毒治療的患者更容易獲得HBeAg清除。
圖3 HBeAg清除的結(jié)果
與對(duì)照組相比，抗病毒治療在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面無顯著差異（RR = 1.66，95%CI：0.32 - 8.60，P = 0.540；具有明顯的異質(zhì)性I= 53%）（圖4a）。基于IFNα治療的研究中，接受治療與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著升高相關(guān)（RR = 8.79，95%CI：1.68 - 45.95，P = 0.010）。非IFNα治療方案的研究中，兩組之間的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率沒有顯著差異（RR = 0.90，95%CI：0.15 - 5.38，P = 0.910）（圖4b）。在短期亞組中，抗病毒治療表現(xiàn)出優(yōu)于對(duì)照組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換療效（RR = 6.34，95%CI：1.51 - 26.52，P = 0.010）（圖4d）。總得來說，只有接受基于IFNα的抗病毒治療的患者更容易獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
圖4 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的結(jié)果
03 接受抗病毒治療的患者容易實(shí)現(xiàn)HBV DNA檢測(cè)不到
與對(duì)照組相比，接受抗病毒治療的患者的HBV DNA檢測(cè)不到的比例顯著更高（RR = 11.89, 95%CI: 2.44 - 57.89, P = 0.002；具有明顯的異質(zhì)性I= 92%）（圖5a）。基于IFNα治療的研究中，接受治療與HBV DNA檢測(cè)不到率顯著升高有關(guān)（RR = 29.14, 95%CI: 7.43 - 114.28, P < 0.001）；在非IFNα治療方案的研究中，兩組之間在HBV DNA檢測(cè)不到方面沒有顯著差異（RR = 4.93, 95%CI: 0.96 - 25.41, P = 0.06）。在兩個(gè)亞組（基于IFNα治療亞組和非IFNα亞組）之間無顯著差異（圖5b）。在聯(lián)合治療組中，治療組表現(xiàn)出優(yōu)于對(duì)照組的療效（RR = 71.71, 95% CI: 4.56 - 1128.43, P = 0.002）（圖5c）。總的來說，抗病毒治療的患者容易實(shí)現(xiàn)HBV DNA檢測(cè)不到。
圖5 檢測(cè)不到HBV DNA的結(jié)果
肝霖君有話說
該研究通過薈萃分析表明ALT水平正常或輕度升高的慢乙肝患者，抗病毒治療提高了患者療效獲益。根據(jù)治療策略、治療持續(xù)時(shí)間或基線參數(shù)進(jìn)行分層分析，結(jié)果表明接受干擾素α治療的患者更易獲得HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在以往報(bào)道的研究中也有相似結(jié)論。
臨床研究發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分的ALT持續(xù)正常慢乙肝患者的肝組織出現(xiàn)了明顯的病理改變。并且隨著患者年齡增長，其肝組織炎癥以及纖維化程度會(huì)逐漸加重（相關(guān)鏈接一、二、三、四）。因此，擴(kuò)大慢乙肝抗病毒治療適應(yīng)證是必然趨勢(shì)，ALT正常或輕度升高慢乙肝人群應(yīng)盡早積極進(jìn)行合理有效的抗病毒治療，爭(zhēng)取追求臨床治愈，進(jìn)而阻止肝臟組織學(xué)進(jìn)展，達(dá)到遠(yuǎn)期獲益。
參考文獻(xiàn)：
Chen X, Zheng X, Wu H,et al. Virological Changes of Chronic Hepatitis B Patients with Minimally Elevated Levels of Alanine Aminotransferase: A Meta-Analysis and Systematic Review[J]. Can J Gastroenterol Hepatol. 2022:7499492.
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