乙肝保健網(wǎng):為廣大乙肝患者公益分享健康注意事項(xiàng)
時(shí)間：2020-09-30 09:05:35
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編輯：乙肝新聞
編者按：近期EASL2020線上會議召開，公布了多個(gè)乙肝新藥的最新研究結(jié)果，不乏有自媒體大號蹭熱點(diǎn)，喊著“功能性治愈”曙光初現(xiàn)的口號吸引關(guān)注。最近推送我們也重新強(qiáng)調(diào)了臨床治愈的概念以及重新介紹了近10年慢乙肝臨床治愈的發(fā)展史和相關(guān)證據(jù)（相關(guān)鏈接）。肝霖君對EASL2020新藥進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)整理和深入分析，發(fā)現(xiàn)還真的沒到喊治愈口號的階段，且能有效降低HBsAg的藥物并不多。而在現(xiàn)有抗病毒合理優(yōu)化治療下慢乙肝臨床治愈率已可以超過30%，因此大家對新藥的期待應(yīng)該不止于此，若不能超越現(xiàn)有的治療結(jié)果（包括一般人群和優(yōu)勢人群），新藥治愈乙肝的口號應(yīng)該是不足以喊起來的，當(dāng)然我們?nèi)匀怀錆M了期待。
治愈乙肝的策略主要是以下兩種：第一是通過在不殺死受感染肝細(xì)胞的情況下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA轉(zhuǎn)錄。清除機(jī)體cccDNA意味著乙肝完全治愈，然而cccDNA合成、動態(tài)平衡和轉(zhuǎn)錄控制和降解的分子機(jī)制尚不清楚，更多的學(xué)者仍在探索當(dāng)中。從臨床上來看，現(xiàn)階段cccDNA的檢測還未標(biāo)準(zhǔn)化，無法正確判斷cccDNA是否得到徹底清除。因此，在cccDNA清除還無法實(shí)現(xiàn)的今天，臨床治愈才是可行的治療目標(biāo)。國內(nèi)外將HBsAg清除作為慢乙肝患者治療目標(biāo)以及最佳的停藥標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)镠BsAg清除的持久性佳，可大幅改善患者遠(yuǎn)期結(jié)局。
第二是通過安全清除受感染的肝細(xì)胞來治愈乙肝，即通過誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)來清除HBV感染的細(xì)胞。靶向宿主免疫的相關(guān)藥物應(yīng)該是期待通過這條途徑來治愈乙肝，但如何確定受感染肝細(xì)胞的清除？這則需要識別最能反應(yīng)肝內(nèi)免疫應(yīng)答的生物學(xué)標(biāo)志物。現(xiàn)階段仍然是以HBsAg的水平作為較好的判斷標(biāo)準(zhǔn)。
現(xiàn)有的抗病毒治療方式中，核苷類藥物對HBsAg的作用甚微，且無免疫調(diào)節(jié)作用；干擾素α可誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，激活先天免疫和特異性免疫，因此可較好的降低HBsAg水平。在優(yōu)化策略中，采用基于干擾素α的策略，序貫或聯(lián)合核苷治療，抑制的病毒環(huán)境可以讓干擾素α的免疫作用得到更好的發(fā)揮，慢乙肝患者的HBsAg清除率可達(dá)到30%以上。
大家對乙肝新藥的期待應(yīng)該是至少要超越現(xiàn)有藥物的療效。因此不論是靶向病毒期望在抑制cccDNA上起作用的siRNA、反義RNA、HBsAg抑制劑、衣殼抑制劑、還是靶向宿主免疫系統(tǒng)期望清除受感染肝臟細(xì)胞的先天性免疫激活劑和治療性疫苗等，大家對于治療結(jié)果的關(guān)注均在對于HBsAg的下降或是清除的作用，而僅僅對HBVDNA的抑制或是HBeAg的作用已經(jīng)不能滿足基本的期待。
01 從作用機(jī)制上分析EASL2020乙肝新藥治愈乙肝的可能性
肝霖君借用上次JournalofHepatology上發(fā)表的各個(gè)藥物作用機(jī)制或靶點(diǎn)圖，為大家?guī)Я烁鼮橹庇^和詳細(xì)的分析。
EASL2020摘要報(bào)道了20余個(gè)慢乙肝相關(guān)新藥，其中有14個(gè)藥物（如圖紅色箭頭內(nèi)的藥物名稱）報(bào)道了治療后HBsAg下降的相關(guān)數(shù)據(jù)，其中只有3個(gè)藥物報(bào)道了HBsAg清除的相關(guān)數(shù)據(jù)。
且不說藥物療效如何，從藥物作用機(jī)制或靶點(diǎn)來看，獲得HBsAg下降的相關(guān)新藥主要屬于siRNA（JNJ3989、VIR-2218和RO7062931）、反義分子（GSK836）、核衣殼抑制劑（ABI-H0731、JNJ-6379、ALG-000184和GLS4）、HBsAg抑制劑（NAP類藥物）、先天免疫激活劑（GS9688、Inarigivir和JNJ-4964）和治療性疫苗（DNA-HBVac和NASVAC）。
siRNA（稱為RNAi）
siRNA（稱為RNAi）包括了目前臨床IIb期的JNJ-3989、臨床II期的VIR-2218、已經(jīng)停止研究的RG6004（也稱為RO7062931、HBVLNA)。反義分子包括處于臨床II期的GSK3228836（也稱為isis505358、IONIS-HBVRx)，從機(jī)制圖可以看出主要是干擾和破壞病毒RNA的形成，即作用于cccDNA的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，無法從源頭上抑制cccDNA的合成。目前看來這類藥物的臨床布局基本是聯(lián)合策略（新藥間聯(lián)合或新藥聯(lián)合已有藥物），如JNJ-3989還有加上核苷、干擾素和核衣殼抑制劑的4聯(lián)用藥設(shè)計(jì)。此次披露的數(shù)據(jù)都是聯(lián)合NA治療的結(jié)果。該類藥物一旦停藥，cccDNA繼續(xù)轉(zhuǎn)錄，疾病仍然可能會復(fù)發(fā)。從JNJ-3989的I期數(shù)據(jù)看，給藥后3個(gè)月HBsAg雖然有1.5logIU/mL的下降，但是停藥4個(gè)月后仍會出現(xiàn)一定程度的反彈。
核衣殼抑制劑
核衣殼抑制劑包括臨床II/III期的GLS4(Morphothiadin)、臨床II期的ABI-H0731、臨床II期的JNJ-6379和臨床前研究的ALG-000184，機(jī)制圖上看出主要作用于核衣殼的組裝環(huán)節(jié)，使pgRNA無法正確組裝到核衣殼中形成空殼或異常核衣殼，無法完成后續(xù)的逆轉(zhuǎn)錄和復(fù)制環(huán)節(jié)。相比于核苷類似物，核衣殼抑制劑不僅能降低病毒DNA，還能降低RNA。然而大多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)該類藥物對HBVDNA的抑制作用不如NA，且聯(lián)合用藥后對HBVDNA和HBVRNA抑制的效果更佳，但核衣殼抑制劑面臨著作用于cccDNA合成下游的同樣的困境——停藥后復(fù)發(fā)如何解決？已感染HBV的肝細(xì)胞如何清除？
HBsAg抑制劑
HBsAg抑制劑包括目前處于臨床II期的NAP類藥物，主要干擾HBsAg的產(chǎn)生，其作用靶點(diǎn)為cccDNA轉(zhuǎn)錄翻譯后的部分產(chǎn)物，同樣無法在源頭干預(yù)cccDNA的合成。可其名為HBsAg抑制劑，理論上應(yīng)該對HBsAg可有較好的抑制效果，但是該藥一直在尋求聯(lián)合用藥的治療方案，今年Gastroenterology最新發(fā)表的該藥聯(lián)合PEGIFNα和NA后臨床治愈臨床可高達(dá)60%（相關(guān)鏈接），因此其聯(lián)合治療的最終結(jié)果還是非常值得期待的。
先天免疫激活劑
先天免疫激活劑包括臨床II期的GS9688、臨床I期的JNJ-4964和停止研究的Inarigivir。前幾種靶向病毒的藥物均無法干擾cccDNA合成，且有停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在乙肝治愈方面的可能性并不大。那利用免疫系統(tǒng)（包括固有免疫和特異性免疫）的激活來清除受感染的肝細(xì)胞可能更有戲。先天免疫激活劑可以調(diào)動全身免疫系統(tǒng)來攻擊受感染的肝臟細(xì)胞，但是廣泛而強(qiáng)烈的免疫激活同時(shí)也存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致肝細(xì)胞被廣泛攻擊而造成肝損傷，或者引發(fā)全身性毒副作用，如Inarigivir就因安全問題退出新藥舞臺。目前能較好把握免疫平衡而登上上市的舞臺的僅干擾素α這一類。我們也期望這類藥物的積極結(jié)果。
治療性疫苗
治療性疫苗包括在中國停止研究的古巴新藥NASVAC和臨床前研究的DNA-HBVac。治療性疫苗以往的熱度非常高，機(jī)制圖上可以看出其主要通過特異性免疫應(yīng)答激活清除受感染的肝細(xì)胞和病毒，然而其在固有免疫調(diào)節(jié)方面的缺失可能會影響治療結(jié)局。然而曾經(jīng)被報(bào)以極大期望的NASVAC也已經(jīng)退出中國乙肝舞臺，其在日本開展的對攜帶者的研究中HBsAg清除率也僅有5%，DNA-HBVac仍處于臨床前研究，值得期待但是任重而道遠(yuǎn)。
02 從研究結(jié)果上分析EASL2020乙肝新藥治愈乙肝的可能性
先天免疫激活劑：GS9688、Inarigivir、JNJ-4964
·GS9688：會議報(bào)道了該藥臨床II期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，對該藥治療24周的效果和安全性進(jìn)行了探討。39例獲得病毒抑制的慢性HBV感染成人患者接受口服1.5mg或3.0mg的GS9688或安慰劑，每天一次，治療24周。觀察到與劑量成比例的細(xì)胞因子增加和NK、DC和CD8+T細(xì)胞變化。結(jié)果顯示，48周時(shí)，5%的患者獲得HBsAg清除，16%的HBeAg陽性患者達(dá)到HBeAg清除，治療的耐受性良好。整體慢乙肝患者獲得了小幅度的HBsAg下降。
·JNJ-64794964(JNJ-4964/AL-034/TQA3334)：該藥目前處于臨床I期研究，會議報(bào)道了不同劑量和不同給藥頻率的給藥對腺病毒的介導(dǎo)表達(dá)的HBV（AAV-HBV）小鼠模型的療效和安全性。從6mg/kg的劑量開始，JNJ-4964的抗HBV活性隨劑量增加。在相同劑量下，給藥頻率增加，則血漿HBV病毒載量、血漿HBsAg、肝臟HBsAg和HBcAg表達(dá)的下降更為明顯。≥6mg/kg的給藥劑量和≥每周給藥兩次（BIW）的給藥頻率，≥14mg/kg的給藥劑量和≥每周給藥一次（QW）的給藥頻率，18mg/kg的給藥劑量每兩周給藥一次（Q2W）的情況下，小鼠獲得了HBsAg清除。QW（每周一次）給藥頻率比BIW、Q2W和（每四周給藥一次）Q4W給藥頻率更有效。給藥頻率不會影響AAV-HBV小鼠的安全性問題。
·Inarigivir：該藥目前已經(jīng)因?yàn)榘踩珕栴}終止臨床IIb期CATALYST試驗(yàn)受試者用藥和招募工作。本次會議中披露了其臨床II期的部分結(jié)果。
總結(jié)
先天性免疫激活劑在機(jī)制上對于慢乙肝患者的治愈可能有一定作用。GS9688在臨床II期研究中獲得了5%的臨床治愈率，期待其后期的結(jié)果。Inarigivir因?yàn)榘踩珕栴}退出新藥舞臺很是可惜，JNJ-64794964目前仍處于臨床I期研究，小鼠模型上的藥效和安全性有一定看頭，但臨床研究結(jié)果才更具說服力，期待其臨床階段的研究結(jié)果。
治療性疫苗：DNA-HBVac、NASVAC
·NASVAC：也是我們常說的古巴新藥，他的歷程甚是曲折，不斷被傳退出新藥舞臺，該藥在古巴上市，在中國已經(jīng)退出研究，但是在日本仍在研究中，AASLD2019和EASL2020均報(bào)道了這個(gè)研究結(jié)果，然后結(jié)果卻并不是很令人欣喜。該研究報(bào)道了NASVAC鼻腔給藥治療29例NA經(jīng)治和42例未經(jīng)NA治療的ALT正常的HBV攜帶者，治療結(jié)束后6個(gè)月，兩組平均HBsAg下降率分別為16.7％和18.3％。兩組分別有2例患者獲得HBsAg清除，臨床治愈率為近5%。
·DNA-HBVac：會議報(bào)道了該藥的臨床前研究，在C57BL/6小鼠和AAV-HBV小鼠模型中評估DNA-HBVac的免疫原性和HBV特異性的B細(xì)胞和T細(xì)胞應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)可引發(fā)小鼠肝臟中核心、包膜和RT特異性的CD8T細(xì)胞的強(qiáng)烈應(yīng)答，這可導(dǎo)致某些小鼠血清HBsAg和HBeAg明顯降低，且可克服重組蛋白昂貴且純化工藝復(fù)雜的缺點(diǎn)。
總結(jié)
古巴新藥NASVAC在中國已經(jīng)退出了新藥舞臺，該藥在日本的研究針對的主要是HBV攜帶者，臨床治愈率也僅不到5%。其他治療性疫苗也大多處于臨床前研究，還未進(jìn)入到人體試驗(yàn)，任重而道遠(yuǎn)。
siRNA：JNJ-3989、VIR-2218、RO7062931
·JNJ-3989（ARO-HBV）：該藥目前處于臨床IIb期研究，本次會議報(bào)道了JNJ-3989聯(lián)合NA的研究結(jié)果。40例慢性HBV感染患者在采用NA治療的同時(shí)加用不同劑量的JNJ-3989（100mg、200mg、300mg或400mg）皮下注射，每月一次，注射3次后采用NA單藥治療。39/40（97.5%）患者在JNJ-3989治療后的HBsAg水平下降≥1log10IU/mL，在JNJ-3989第3針后的大約9個(gè)月，22例（56%）患者的HBsAg水平維持在比基線下降≥1log10IU/mL的水平。但從整體來看，患者在停用JNJ-3989后HBsAg基本未繼續(xù)下降，且有回升的趨勢，會議未報(bào)道患者獲得臨床治愈的情況。
·VIR-2218（ALN-HBV02）：目前該藥處于臨床II期研究。會議報(bào)道了24例慢乙肝患者在NA治療下，加用不同劑量的VIR-2218，每4周1次，注射2次。12周時(shí)，接受50mg劑量的患者獲得最大幅度的HBsAg下降，自基線平均下降1.5logIU/mL。在此隊(duì)列中，HBsAg水平較基線的平均下降幅度為1log10IU/mL，該下降幅度可維持到第28周。治療的總體耐受性良好，該研究認(rèn)為早期HBsAg下降幅度不代表最終HBsAg下降水平。從下圖中我們也能看到在后期HBsAg有了回升的趨勢，還需要看后期的結(jié)果。
會議也報(bào)道了該藥在HBV細(xì)胞模型和HBV小鼠模型中均顯示出有效且持續(xù)的抗病毒活性。另外該藥在健康受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、盲法、安慰劑對照的臨床I期研究顯示出良好的藥代動力學(xué)特征，均支持其在治療HBV感染者的相關(guān)研究。
·RO7062931（RG6004、HBVLNA)：Roche公司官方網(wǎng)站研發(fā)管線在2020年2月更新就已經(jīng)沒有在研乙肝新藥RG6004（RO7062931、HBVLNA)的消息，意味著這款藥物已被羅氏放棄。早在2017年就已經(jīng)進(jìn)入臨床I期研究，此次會議報(bào)道了該藥臨床I期的部分結(jié)果，59例NA治療的慢乙肝患者接受不同劑量和不同時(shí)間間隔的RO7062931皮下注射，每周1次，治療4周。可觀察到患者的HBsAg水平呈劑量依賴性下降，其中每周3mg/kg的劑量方案的HBsAg平均下降幅度最大，為0.5logIU/mL。
總結(jié)
之前RNAi呼聲很高，然而從這次EASL2020的報(bào)道的兩個(gè)處于臨床II期的在研藥物，均是聯(lián)合NA的治療方案，HBsAg在藥物治療期間有下降，但停藥后似乎有回升的趨勢，研究也未披露HBsAg清除的數(shù)據(jù)，期待其后期的研究結(jié)果，看是否能順利進(jìn)入III期。
反義分子：GSK3228836
·GSK3228836（isis505358、IONIS-HBVRx)：該藥目前處于臨床II期研究。會議報(bào)道了該藥隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床IIa期研究結(jié)果，初治或NA經(jīng)治的兩組患者分別給予300mg的isis505358/GSK3228836皮下注射。結(jié)果顯示，第29天時(shí)（共6針），兩組患者的HBsAg水平較基線均有顯著下降。初治組（n=12）的HBsAg平均下降幅度達(dá)到1.56log10IU/mL（和安慰劑組相比，P=0.001），NA經(jīng)治組（n=5）的HBsAg平均下降幅度更大，達(dá)到2.51log10IU/mL。在兩個(gè)治療組中，6例患者的HBsAg下降>3.0log10IU/mL，有4例患者獲得了HBsAg清除（HBsAg<0.05IU/mL）。
總結(jié)
GSK3228836是反義核苷酸類藥物（ASO），機(jī)制與siRNA類似，通過與病毒mRNA結(jié)合阻止其翻譯為病毒相關(guān)蛋白從而抑制病毒復(fù)制。ASO療法比NA在更上游切斷HBV復(fù)制鏈條，在臨床試驗(yàn)中短時(shí)間顯著降低了HBsAg水平，且有較好的臨床治愈率，但缺乏大樣本和長期觀察數(shù)據(jù)。我們期待GSK3228836臨床IIb期能帶來更大的驚喜。
核衣殼抑制劑（CAMs）：GLS4、ABI-H0731、ABI-H2158、RO7049389、JNJ-6379、EDP-514、ALG-000184、AB-506、其他CAM類
·GLS4（Morphothiadin）：該藥目前處于臨床II/III期研究，GLS4可誘導(dǎo)CYP3A4，需要和利托那韋進(jìn)行聯(lián)用來維持足夠的暴露量。會議報(bào)道了該藥臨床IIb期結(jié)果，GLS4/RTV聯(lián)合ETV或ETV單藥治療未經(jīng)治療或獲得病毒學(xué)抑制的慢乙肝患者。研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的患者中，GLS4/RTV聯(lián)合ETV降低HBVDNA、pgRNA、HBsAg和HBeAg的幅度顯著優(yōu)于ETV，聯(lián)合組和ETV單藥組的HBsAg平均降幅分別為0.43和0.21log10IU/mL，其中分別有28.6%和5.9%的患者HBsAg下降>0.5logIU/mL。獲得病毒學(xué)抑制的患者有類似的結(jié)果，聯(lián)合組和NA單藥組平均HBsAg下降分別為0.11和0logIU/mL，兩組分別62.5％和13.6%的患者HBsAg下降>0.1logIu/mL，未披露HBsAg清除情況。
·ABI-H0731：目前處于臨床II期研究。會議報(bào)道了其隨機(jī)、雙盲的臨床IIa期的202和201研究結(jié)果。對初治和獲得病毒學(xué)抑制的慢乙肝患者，均隨機(jī)1:1分為ABI-0731聯(lián)合NA和NA單藥治療24周。相比NA單藥治療，ABI-H0731聯(lián)合NA組安全耐受性更好，HBVDNA和pgRNA下降速度更快。其中兩組的HBsAg水平較基線均無顯著變化。該項(xiàng)研究完成后患者進(jìn)入211研究，即上述研究的延伸研究，符合條件的患者聯(lián)合NA和ABI-H0731繼續(xù)治療76周，研究結(jié)果支持上述結(jié)果。
核苷經(jīng)治人群的結(jié)果
·ABI-H2158：該藥目前處于臨床II期研究，此次會議報(bào)道了該藥治療HBeAg陰性慢乙肝患者的臨床Ib期研究，結(jié)果顯示不同劑量的ABI-H2158治療，HBVDNA較基線平均下降2-3logIU/mL，pgRNA較基線平均下降2logIU/mL左右。連續(xù)14天給藥后，藥物表現(xiàn)出有效的抗病毒活性和良好的安全性，支持臨床II期與核苷酸類似物的聯(lián)合治療的評估。
·RO7049389：該藥目前處于臨床II期研究，目前II期采用RO7049389+RO7020531+NA的聯(lián)合用藥方案。該藥在臨床Ib期研究（NCT02952924）中顯示，未經(jīng)治療的HBeAg陽性和HBeAg陰性慢乙肝患者接受4周的RO7049389（每天200mg至1000mg）或安慰劑治療后，觀察到有效的抗病毒作用，無受試者發(fā)生病毒學(xué)突破。會議還報(bào)道了RO7049389單藥治療28天后的樣本測序結(jié)果，發(fā)現(xiàn)沒有已知的可降低RO7049389體外活性的突變出現(xiàn)或富集，這與接受RO7049389單一療法的所有患者血漿HBVDNA的強(qiáng)勁下降一致。
·JNJ-56136379：該藥目前處于臨床II期研究，此次會議報(bào)道指出Janssen公司未來不會對該藥進(jìn)行單藥開發(fā)。會議報(bào)道了不同劑量JNJ-56136379聯(lián)合NA治療和NA單藥治療未經(jīng)治療的慢乙肝患者的療效。結(jié)果顯示JNJ-56136379聯(lián)合NA治療獲得的HBVDNA和HBVRNA抑制率顯著強(qiáng)于NA單藥，且在未經(jīng)治療的HBeAg陽性患者中，聯(lián)合治療使得HBsAg平均下降0.4logIU/mL。最近Janssen公司還啟動了一項(xiàng)JNJ-3989（AROHBV）+JNJ-6379+NA+/-PEGIFNα的臨床II期試驗(yàn)，旨在探究該四聯(lián)用藥在ALT正常的未經(jīng)治療的慢乙肝患者中的安全性、有效性、藥代動力學(xué)以及耐受性。
·EDP-514：該藥目前處于臨床I期研究，會議報(bào)道了其在健康受試者上開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床I期研究，比較單次遞增劑量和多次遞增劑量的藥物對健康受試者的療效。安全性數(shù)據(jù)表明不良事件（AEs）少見，強(qiáng)度輕，沒有嚴(yán)重或?qū)е卵芯拷K止的不良反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)初步的PK結(jié)果，EDP-514的暴露量隨著單次給藥劑量的增加以近似比例的方式增加，直至600mg。
·ALG-000184：該藥處于臨床前研究。會議報(bào)道了該藥在體外HBV感染的肝細(xì)胞模型中的療效，細(xì)胞模型顯示ALG-00107對HBVDNA有顯著抑制作用，且可顯著降低細(xì)胞外HBsAg和HBVRNA水平，ALG-000184表現(xiàn)出相比ALG-00107更好的水溶性，小鼠模型可迅速吸收，并且轉(zhuǎn)化為有效的ALG-001075。
·AB-506：該藥在去年9月份，Arbutus公司宣布由于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)兩例急性肝炎病例，終止了臨床Ia/Ib期臨床研究的AB-506的臨床開發(fā)。
·其他CAM類藥物（M-1103,M-1407、M1428、NVR3-778）：會議報(bào)道了三種不同效價(jià)的CAMs(M-1103,M-1407和M1428)和首創(chuàng)新藥CAM(NVR3-778)在HBV相關(guān)轉(zhuǎn)基因小鼠的療效。揭示了在體外細(xì)胞試驗(yàn)中M1428具有極高抗病毒能力，顯著高于其他CAMs，然而其他CAMs誘導(dǎo)了小鼠顯著的HBcAg胞質(zhì)內(nèi)保留能力，但M1428未能。因此體外具有極高抗病毒能力的CAMs在體內(nèi)的表現(xiàn)是不可預(yù)測的。
總結(jié)
核衣殼抑制劑的研究報(bào)道很多，這類藥物聯(lián)合NA降低HBVDNA和HBVRNA的效果良好，然而對于降低HBsAg的下降的效果甚微，很多公司管線已經(jīng)放棄單藥的研發(fā)方案，希望能從后續(xù)聯(lián)合用藥結(jié)果看到驚喜。
HBsAg抑制劑：NAP類藥物
·基于NAP的聯(lián)合治療：該藥處于臨床II期研究，在完成基于NAP與PEGIFNα聯(lián)合治療后的隨訪研究REP301-LTF研究（隨訪3.5年）和REP401研究（隨訪48周）。18/52（35％）的患者獲得了功能性治愈，且持久性良好。因此新藥聯(lián)合PEGIFNα和NA治療是追求臨床治愈并且維持停藥后應(yīng)答的極好的方向。
總結(jié)
這類藥物近幾年一直備受關(guān)注，今年Gastroenterology上報(bào)道的REP2139/REP2165聯(lián)合PEGIFNα和TDF治療慢乙肝患者的臨床II期結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床治愈率可達(dá)60%，使得該藥備受期待，新藥聯(lián)合現(xiàn)有藥物的治療策略將成為趨勢，我們期待其可進(jìn)入臨床III期。
凋亡抑制劑：APG-1387
·APG-1387：該藥處于臨床II期研究，會議報(bào)道了其臨床前研究結(jié)果。每周一次靜脈或腹腔注射20mg/kg的APG-1387治療三組不同的HBV感染小鼠模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，不同模型中，4-20周的APG-1387可完全清除血清中的HBsAg，HBeAg和HBVDNA，以及病毒感染的肝臟中的HBcAg和HBV復(fù)制中間產(chǎn)物，且停藥后不會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。但這僅為臨床前研究結(jié)果，我們期待其披露進(jìn)入臨床研究階段的結(jié)果。
ImmTAV類藥物
·ImmTAV類藥物：該類藥物目前處于臨床I期研究，會議公布了該類藥物的臨床前體外研究結(jié)果，ImmTAV分子在體外感染模型可特異性清除含有整合HBVDNA的細(xì)胞和HBV感染的細(xì)胞，但不殺死抗原陰性細(xì)胞，添加NA不會改變ImmTAV的效力。同樣從健康受試者捐贈血液中提取分離出效應(yīng)細(xì)胞——CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、MAIT和γT細(xì)胞，測量每個(gè)亞群的ImmTAV介導(dǎo)的HBV陽性細(xì)胞系的凋亡結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV特異性ImmTAV分子可刺激產(chǎn)生廣泛的細(xì)胞因子和趨化因子，可支持首次人體試驗(yàn)。
肝霖君有話說
肝霖君一直非常關(guān)注乙肝新藥的進(jìn)展，與大家一樣，期望能有真正攻克乙肝的新藥出現(xiàn)，但我們會從更科學(xué)和更理性的角度去看待。我們也在不斷努力的普及臨床治愈的概念及現(xiàn)有研究進(jìn)展。中國乙肝專家和醫(yī)生通過數(shù)十年的努力，通過不斷尋找更優(yōu)甚至最優(yōu)的治療方案來幫助更多的乙肝患者來獲得臨床治愈的。若為了蹭乙肝新藥的熱點(diǎn)而錯(cuò)誤普及給大眾“臨床治愈曙光初現(xiàn)”的概念，實(shí)際上是抹殺了國內(nèi)外專家在臨床治愈上做出的努力與成就。
肝霖君在分析EASL2020發(fā)布的新藥進(jìn)展時(shí)，發(fā)現(xiàn)能降低HBsAg的藥物有14個(gè)，然而真正提供詳細(xì)數(shù)據(jù)的不多，HBsAg下降幅度也較低，甚至還有部分報(bào)道的新藥實(shí)際在各大公司生產(chǎn)管線上已經(jīng)停止研發(fā)了，有臨床治愈數(shù)據(jù)的藥物僅3個(gè)，2個(gè)臨床治愈率僅5%，GSK3228836的臨床治愈率可觀，期待其后期的數(shù)據(jù)。這些藥物目標(biāo)最多也僅處于臨床II期，是否能順利進(jìn)入臨床III期甚至上市仍然是未知，我們期待但不盲目激動。
對于乙肝新藥，我們可以期待，但不能等待。對于達(dá)到治療指征的慢乙肝患者，應(yīng)積極采用現(xiàn)有抗病毒方案治療，以控制疾病進(jìn)展，臨床治愈率也相當(dāng)可觀。
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