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時間：2020-09-25 08:52:40
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編輯：乙肝新聞
靶向HBVRNA的RNAi治療制劑有潛力通過有限的治療降低病毒抗原（包括致耐受性HBsAg）的表達(dá)來促進(jìn)慢乙肝獲得功能性治愈。VIR-2218是一種正在研究中的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶聯(lián)RNAi療法，采用增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)加(ESC+)化學(xué)方法創(chuàng)建，靶向于所有HBV轉(zhuǎn)錄物共享的HBVX基因區(qū)域。VIR-2218目前處于Phase2期臨床開發(fā)中。
轉(zhuǎn)染介導(dǎo)的VIR-2218轉(zhuǎn)染多細(xì)胞系統(tǒng)后，測定VIR-2218的體外活性和特異性。用熒光素酶讀數(shù)測定含有HBx基因的psiCHECK2質(zhì)粒在Cos7細(xì)胞中的泛基因型活性。檢測表達(dá)HBV的HepG2.2.15細(xì)胞中HBVmRNA、HBsAg和HBeAg水平。同時檢測VIR-2218對HBV感染的HepG2-NTCP細(xì)胞HBsAg和HBeAg水平的影響。在體內(nèi)，單次或多次皮下注射VIR-2218后，檢測轉(zhuǎn)導(dǎo)了編碼HBV基因型D的AAV8-HBV小鼠的HBsAg水平。
在轉(zhuǎn)染編碼代表HBV基因型A-J序列的psiCHECK2-HBV質(zhì)粒細(xì)胞中，體外評估VIR-2218在50nm處的活性顯示，XmRNA對所有10種基因型(剩余的22.4%到51.4%)都有下調(diào)作用。
在HepG2.2.15細(xì)胞中，VIR-2218呈劑量依賴性抑制HBVmRNA，對HBsAgmRNA、HBeAg和HBsAg的IC50分別為766pm、2.21nM和499pM。
在HBV感染的HepG2-NTCP細(xì)胞中，這種有效的抑制作用在真實(shí)的感染模型中得到了證實(shí)。在AAV-HBV小鼠模型中，單次SC劑量為0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的VIR-2218可使血清HBsAg持續(xù)下降(最大下降34%，最大下降72%，最大下降92%)，且呈劑量依賴性。
此外，每隔一周×6次或每月一次×3次注射1mg/kg和3mg/kg劑量，或以9mg/kg劑量單次注射，小鼠的血清HBsAg均呈劑量依賴性下降，最高劑量組最大下降2.7-2.8log。
綜上數(shù)據(jù)，VIR-2218針對HBV基因組的一個高度保守的區(qū)域，并在體外顯示出抗HBV的泛基因型效應(yīng)。在體內(nèi)，VIR-2218在AAV-HBV小鼠模型中顯示出強(qiáng)大的、持續(xù)的抗病毒活性。這些數(shù)據(jù)支持VIR-2218用于治療慢乙肝患者的開發(fā)。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！
信息來源
EASL2020SAT426
InvitroandinvivocharacterizationofVIR-2218,aninvestigationalRNAitherapeutictargetinghepatitisBvirus
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