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業(yè)界領(lǐng)先的核糖核酸干擾（RNAi）治療藥物開發(fā)商DicernaPharmaceuticals近日在其線上研發(fā)日活動(dòng)中公布了旗下在研乙肝新藥RG6346（DCR-HBVS）在Phase1期概念驗(yàn)證研究中獲得的積極研究結(jié)果，該藥為DicernaPharmaceuticals與羅氏公司合作開發(fā)的用于治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的研究候選藥物。

“今天提供的數(shù)據(jù)代表了從早期到晚期的橫截面結(jié)果，突出了Dicerna的RNAi技術(shù)平臺(tái)的強(qiáng)大功能和巨大潛力，凸顯了創(chuàng)新和深思熟慮設(shè)計(jì)的開發(fā)戰(zhàn)略的好處，以及我們?yōu)楹币?jiàn)病和流行疾病產(chǎn)生同類藥物中潛在最佳新療法管線的能力。”Dicerna總裁兼首席執(zhí)行官DouglasFambrough博士說(shuō)：“我對(duì)我們的投資組合中看到的結(jié)果感到非常興奮，這表明了我們的RNAi技術(shù)平臺(tái)和臨床企業(yè)的實(shí)力，這些平臺(tái)和臨床企業(yè)共同構(gòu)成了我們正在建立業(yè)務(wù)的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，我們將在此基礎(chǔ)上發(fā)展成為一家完全整合的商業(yè)化生物制藥公司。”

DicernaPharmaceuticals在研乙肝新藥RG6346（DCR-HBVS）1期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極

RG6346用于治療慢性乙型肝炎病毒感染的Phase1期概念驗(yàn)證試驗(yàn)

RG6346是一款用于治療慢性HBV感染的正在進(jìn)行Phase1期臨床研究的研究性GalXC?RNAi治療候選藥物。正在成人中進(jìn)行的Phase1期概念驗(yàn)證試驗(yàn)分為三組：A組，在健康志愿者進(jìn)行的劑量范圍研究，于去年完成；B組，新診斷的未接受任何抗病毒治療的慢乙肝參與者接受單劑量RG6346；C組，接受核苷類似物（NUC）治療的慢乙肝受試者同時(shí)接受三種劑量水平之一的RG6346四次劑量（每月一次）。

在Phase1期研究中，接受RG6346治療并已完成治療療程的C組受試者10名參與者中有9名在112天時(shí)乙肝表面抗原（HBsAg）的降低大于等于1.0log10IU/mL，并在延長(zhǎng)的隨訪期內(nèi)繼續(xù)隨訪。在第112天，1.5mg/kg隊(duì)列，HBsAg的平均減少量為1.39log10IU/mL（n=4），3.0mg/kg隊(duì)列，HBsAg的平均減少量為1.80log10IU/mL（n=4），6.0mg/kg隊(duì)列，HBsAg的平均減少量為1.84log10IU/mL（n=2）；其中還有兩名參與者尚未到達(dá)第112天。

在這10名接受RG6346并完成治療期的參與者中，有6名在上次就診時(shí)報(bào)告的HBsAg<100IU/mL。在延長(zhǎng)的隨訪期內(nèi)，HBsAg的平均減少量一直持續(xù)。給予3.0mg/kgRG6346的患者在治療第112天及結(jié)束后觀察到的最大HBsAg變化為2.7log10IU/mL降低。該研究中1.5mg/kg組首位用藥的患者已在392天達(dá)到HBsAg降低2.21log10IU/mL（<100IU/mL）的水平。

此外，在單劑量3.0mg/kg的RG6346后，B組的兩名參與者經(jīng)歷了協(xié)議定義的短暫性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）驟升，而一名患者則經(jīng)歷了近似的ALT驟升，且每一次都伴隨著HBsAg的下降并且肝功能的合成和排泄功能正常，提示免疫反應(yīng)潛在的增強(qiáng)了。C組中一名接受6.0mg/kgRG6346的患者表現(xiàn)出類似于自我清除病毒的反應(yīng)。

“我們對(duì)RG6346試驗(yàn)的這些早期結(jié)果感到非常鼓舞，”羅氏制藥早期研究與發(fā)展部全球傳染病負(fù)責(zé)人JohnYoung說(shuō)。“治愈HBV感染需要開發(fā)一種用藥時(shí)間有限的治療方案，從而能實(shí)現(xiàn)患者血液中循環(huán)病毒DNA和S抗原的持續(xù)消失。在該試驗(yàn)中看到HBsAg水平的降低和持久性引起了極大的興趣，我們期待進(jìn)一步評(píng)估RG6346在HBV治療方案中的潛力。”

藥物安全性問(wèn)題

在任何用藥組中，RG6346治療均未觀察到嚴(yán)重不良事件（SAE）。最常見(jiàn)的不良事件是輕度或中度注射部位事件。沒(méi)有觀察到劑量限制性毒性，也沒(méi)有安全相關(guān)的停藥。劑量/暴露依賴性增加這類安全參數(shù)在頻率或嚴(yán)重性程度上沒(méi)有出現(xiàn)，ALT/AST（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）或GGT（γ-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶）升高的參與者都是自我解決的，并且肝臟合成物質(zhì)和排泄功能保持完好。

Dicerna首席醫(yī)學(xué)官RalfRosskamp博士評(píng)論說(shuō)：“我們?cè)赗G6346的開發(fā)中采用了獨(dú)特的方法，僅通過(guò)針對(duì)保守的S區(qū)來(lái)治療HBV感染。臨床前模型表明，通過(guò)放過(guò)X基因，我們可以生產(chǎn)出具有能使HBsAg大幅降低且活性時(shí)間長(zhǎng)且穩(wěn)定的療法。此時(shí)從RG6346Phase1期試驗(yàn)中看到的早期數(shù)據(jù)與我們的預(yù)測(cè)相符，并表明了其在敲低慢乙肝患者中HBsAg強(qiáng)且持久的潛力。”

B組和C組的參與者分別以5：3和2：1隨機(jī)分組接受活性藥物和安慰劑用藥觀察。如果B和C組參與者在治療期結(jié)束時(shí)與基線相比HBsAg降低≥1.0log10IU/mL，則有資格進(jìn)入延長(zhǎng)的隨訪觀察期（B組為12周/85天）C組為16周/112天）。

根據(jù)兩家公司之間的協(xié)議條款，羅氏將負(fù)責(zé)啟動(dòng)RG6346的Phase2期臨床開發(fā)。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！