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時間：2020-06-16 09:50:51
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編輯：乙肝新聞
針對HBsAg的抗體新藥研究相當(dāng)多，但至今還未有新藥上市，很多研究中并未發(fā)現(xiàn)HBsAg的良好下降趨勢，為何這么難？最近一篇Cell子刊研究告訴我們，表位很重要！
抗-HBs的出現(xiàn)與成功接種疫苗或從急性感染中恢復(fù)相關(guān)，抗-HBc則指示過去或當(dāng)前處于HBV感染狀態(tài)。實際上，慢性感染和自然恢復(fù)的個體之間最顯著的差異為對HBsAg的強大抗體應(yīng)答。
來自復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的王喬教授團(tuán)隊和美國洛克菲勒大學(xué)的研究團(tuán)隊最近發(fā)表在Cell子刊CellHost&Microbe上的一項研究認(rèn)為現(xiàn)有研究對HBV抗體免疫應(yīng)答的研究不足，因此該團(tuán)隊從特定的個體中克隆人源抗-HBs，并鑒定出廣譜中和性抗體（bNAbs）可預(yù)防或治療HBV感染的人源化轉(zhuǎn)基因小鼠。其中該研究中的廣譜中和性抗體的共晶體結(jié)構(gòu)解釋了以往單藥中和性抗體治療為何總是出現(xiàn)逃逸突變。
以往研究證實已免疫接種乙肝疫苗和乙肝感染后自發(fā)恢復(fù)的人群中具有高水平的針對HBsAg的中和抗體活性。該研究篩選了124位接種疫苗的人和20位感染但自發(fā)恢復(fù)的個體。研究發(fā)現(xiàn)選定的個體產(chǎn)生的中和性抗體靶向HBsAg的3個非重疊表位。這與以往針對重疊表位的抗體單藥不同，針對HBsAg的重疊表位的中和性抗體單藥治療容易造成逃逸突變，而針對非重疊表位的中和性抗體的聯(lián)合對HBV更有效，且能有效防止逃逸突變。
慢性HBV感染仍然是全球性的主要公共衛(wèi)生問題，需要有效的治療策略。慢性感染的個體會產(chǎn)生大量的HBsAg，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能喪失，通常免疫細(xì)胞可清除病毒卻無法與大量的抗原發(fā)生反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為免疫耗竭。而抗-HBs的出現(xiàn)與疾病的自發(fā)恢復(fù)有關(guān)，也許是因為它們可以清除抗原并促進(jìn)產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。因此，被動給予的抗體可能可與抗病毒藥物聯(lián)用來進(jìn)一步減弱抗原負(fù)擔(dān)，同時增強免疫應(yīng)答能力，從而長期控制疾病。
在被HBV感染的人源化轉(zhuǎn)基因小鼠中的觀察結(jié)果表明，用強效bNAb進(jìn)行抗體單藥治療可導(dǎo)致出現(xiàn)與慢性感染個體相同的逃逸突變。此外，并非所有bNAb聯(lián)合都能有效防止逃逸突變。靶向重疊表位但對常見逃逸突變（例如H006和H007）具有重疊敏感性的聯(lián)用無效。另外，對常見逃逸突變具有互補敏感性的抗體（針對HBsAg非重疊表位）聯(lián)用可有效防止感染HBV的人源性轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)逃逸突變。
因此，用于HBV感染的免疫療法可能需要結(jié)合具有互補活性的中和性抗體（針對HBsAg非重疊表位），以避免逃逸突變。
參考文獻(xiàn)：
WangQ,MichailidisE,YuY,etal.ACombinationofHumanBroadlyNeutralizingAntibodiesagainstHepatitisBVirusHBsAgwithDistinctEpitopesSuppressesEscapeMutations[J].CellHostMicrobe,2020.
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