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基于乙肝病毒復(fù)制重要過(guò)程，在病毒復(fù)制有一個(gè)步驟，即衣殼裝配，所以由強(qiáng)生公司（JanssenPharmaceutical）研發(fā)了JNJ-0440。小番健康從公開(kāi)信息查到，該在研乙肝新藥目前已經(jīng)啟動(dòng)二期臨床試驗(yàn)。

回顧JNJ-0440的研發(fā)歷史，2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD2018），強(qiáng)生公司公布了在研新藥體外的抗病毒活性。原理上，該藥物阻止乙肝病毒衣殼組裝過(guò)程，無(wú)論從抑制病毒復(fù)制水平到劑量依賴方式，JNJ-0440都符合衣殼抑制劑原理，而且AASLD2018研究人員公布的結(jié)論是，JNJ-0440屬于泛基因型，涵蓋乙肝病毒A-H基因型臨床分離株，均具有體外抗病毒活性。

乙肝在研新藥：強(qiáng)生JNJ-0440啟動(dòng)二期臨床試驗(yàn)，雙重作用機(jī)制，阻斷病毒衣殼組裝過(guò)程！

AASLD2018上，研究人員還觀察到，JNJ-0440可以阻斷PHH的cccDNA形成，能夠在較為穩(wěn)定的乙肝病毒復(fù)制細(xì)胞中，進(jìn)行持續(xù)抑制病毒復(fù)制，值得一提的是，對(duì)比以往該靶點(diǎn)在研新藥，JNJ-0440屬于新型有效的復(fù)制抑制劑。從原理上，小番健康已經(jīng)科普過(guò)比較多的衣殼抑制劑，因?yàn)槿蛴泻芏嗨幤蟪@個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)設(shè)計(jì)，所以，它也屬于針對(duì)衣殼裝配步驟的。

小番健康提醒，不要小看衣殼裝配的阻斷，因?yàn)椴《緩?fù)制模板cccDNA必須和病毒逆轉(zhuǎn)錄酶一起包裹進(jìn)入衣殼蛋白當(dāng)中。相信讀者已經(jīng)明白了，阻斷病毒衣殼裝配步驟，就可以阻止后續(xù)發(fā)生的逆轉(zhuǎn)錄步驟，cccDNA自然會(huì)相應(yīng)的減少，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)影響乙肝病毒在人體內(nèi)復(fù)制。JNJ-0440的設(shè)計(jì)亮點(diǎn)在于，雙重作用機(jī)制，這在公開(kāi)信息都可以查到。

因?yàn)樵跉W洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)(EASL2019)上，研究人員進(jìn)一步證實(shí)了JNJ-0440的雙重作用機(jī)制，當(dāng)時(shí)分別使用單劑量、多劑量的1代、2代JNJ-0440片劑進(jìn)行試驗(yàn)，評(píng)估該在研乙肝新藥人體臨床第一期在健康人身上的安全性、耐受性評(píng)估。結(jié)果顯示，100名試驗(yàn)者都沒(méi)有發(fā)生不良事件，或是發(fā)生藥物不良反應(yīng)至終止用藥的例子。

多為不良事件1級(jí)或2級(jí)，也就是輕度的疲勞，輕度的頭痛等，沒(méi)有發(fā)生心電圖上的臨床改變。JNJ-0440在去年2019年4月公布了部分人體臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)論和數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，參與試驗(yàn)的健康人，持續(xù)7天給予單劑量最高4000mg，健康人均可耐受，且耐受性良好，符合人體安全性評(píng)估。目前，JNJ-0440已經(jīng)啟動(dòng)對(duì)慢性乙肝患者（CHB）的上述評(píng)估工作。

簡(jiǎn)單的講，分別從2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)和2019年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，JNJ-0440在單劑量或者較高劑量，多次給健康人用藥后，總體安全性和耐受性良好。藥物原理上，JNJ-0440在阻斷乙肝病毒衣殼裝配后，并可以阻斷PHH中的cccDNA庫(kù)形成，這是2018-2019年該在研乙肝新藥的研究進(jìn)度。

小番健康結(jié)語(yǔ)：從研發(fā)進(jìn)度看，JNJ-0440已經(jīng)快要完成第一期對(duì)慢性乙肝患者的安全性給藥評(píng)估工作，屬于新型衣殼蛋白裝配抑制劑。2019年AASLD年會(huì)談到了一部分對(duì)慢乙肝試驗(yàn)后指標(biāo)變化，雖然該藥物耐受性、安全性符合標(biāo)準(zhǔn)，但是，觀察到乙肝表面抗原平均水平?jīng)]有變化，這一點(diǎn)也與該靶點(diǎn)同類(lèi)藥物可觸及終點(diǎn)近似。

包括前面普及的JNJ-6379、ABI-H0731、AB-423、GST-HG141等等都是這種靶點(diǎn)，病毒復(fù)制過(guò)程關(guān)鍵步驟衣殼裝配，cccDNA和逆轉(zhuǎn)錄酶均會(huì)被包裹進(jìn)入病毒衣殼。雖然，以JNJ-0440為代表的衣殼抑制劑單獨(dú)使用實(shí)現(xiàn)功能性治愈有限，卻可以在聯(lián)合用藥方案中，提高其他核苷酸類(lèi)似物（NAs）的抗病毒治療效果，各種公開(kāi)乙肝聯(lián)合方案顯示，衣殼抑制劑聯(lián)用可提高功能性治愈。