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時間：2020-04-06 16:44:00
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編輯：乙肝新聞
近日Replicor公司發表了旗下在研新藥REP2139和REP2165用于慢乙肝臨床研究的REP401研究最終結果。說實話，該項結果卻是挺令人興奮的，于是由此引發了諸多的猜測和懷疑，以下讓我們一起看看Replicor首席科學官AndrewVaillant博士在去年10月份接受乙型肝炎基金會（HepatitisBFoundation）的一個采訪內容，借此，我們或許能對REP2139和REP2165有更多了解。
REP2139是一種核酸聚合物（NAP），可去除表面抗原（HBsAg），并且作為聯合治療的一部分，迄今為止已完成的phaseII期早期概念驗證臨床研究中實現了對慢性乙型肝炎的功能性治愈（持續的HBsAg陰轉）和從血液中持續清除丁型肝炎病毒感染。REP2139目前處于臨床試驗的phaseII期。以下是AndrewVaillant博士對一系列問題的回復。
1.Replicor的候選藥物REP2139是用于治療慢性乙型肝炎的核酸聚合物（NAP）。您能解釋這種藥物的作用機理和作用原理嗎？
REP2139是一種由人體用來在體內存儲遺傳物質（核酸）的構件（buildingblocks）構建的聚合物。這些構件以獨特的方式連接在一起以形成核酸聚合物（或簡稱NAP），即REP2139或REP2165，且該類核酸聚合物僅使用天然核酸和修飾從而可以防止其被機體免疫系統識別為外來分子。結果，REP2139在臨床試驗中具有很好的耐受性和安全性。
在HBV感染中，血液中最豐富的病毒抗原是乙型肝炎表面抗原（HBsAg），它在阻斷機體對HBV的免疫控制中起著重要作用。循環的HBsAg幾乎完全呈非感染性HBV亞病毒顆粒（SVP）的形式存在，它們獨立于病毒復制而產生，從而使這種病毒抗原難以被目前已批準的療法靶向。REP2139可自然進入肝細胞并阻止任何產生SVP的肝細胞組裝SVP。這種機制有效地阻止了血液中HBsAg的補充，還減少了這些肝細胞內的HBsAg。REP2139的總體抗病毒作用是使機體清除HBsAg，以減少或消除這種病毒抗原對免疫控制的抑制作用。
2.REP2165也被稱為候選藥物。您能解釋一下REP2139和REP2165之間的區別嗎？
REP2165可以說是REP2139的近親，我們正在研究其在未來治療中的潛在用途，在某些情況下這款藥物或許可以更頻繁地給藥從而使HBsAg應答獲得提高，并且在現有的研究中被證明與REP2139一樣有效。有關REP2165的更多信息，請參見問題6。
3.您能否分享phaseII期試驗的最新結果？REP2139是怎樣給患者用藥的，藥物作用持續時間如何？REP2139對患者會有什么樣的副作用？
在我們的最新試驗中，副作用僅限于聚乙二醇化干擾素（pegIFN）產生的輕微作用。REP2139目前以制劑（REP2139-Mg）的形式給藥，給藥時幾乎沒有副作用。目前，REP2139與其他抗病毒藥物聯合靜脈輸注，每周一次，共48周。預計REP2139-Mg每周一次皮下注射（皮下注射）一樣有效，在以后的試驗中或許會以皮下注射形式用藥。
4.REP2139對HBeAg陽性和陰性患者是否同樣有效？
REP2139對多種基因型的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者有效。由于REP2139靶向于參與SVP形成的宿主蛋白而不是病毒或SVP，因此其抗病毒作用在所有HBV基因型中均跟預期相似，并且在HBV感染合并其他感染（例如HCV和HIV）時也可能有效。
5.REP2139能在肝硬化患者中安全使用嗎？
基于NAP的治療的另一個顯著特征是治療期間肝臟轉氨酶治療性升高發生率很高（幾乎在REP401研究中所有參與者中均發生）。發生轉氨酶升高的患者沒有任何癥狀或對其肝功能有任何負面影響。
該領域不斷增加的證據告訴我們，在HBV治療期間出現的轉氨酶突發性升高是從肝臟消除HBV感染的跡象，并不伴隨肝功能的改變。這些特征對于NAP治療期間的轉氨酶升高似乎適用，且在血液中已不存在HBsAg的情況下發生時，在我們的臨床試驗中是與功能性治愈高度相關的。肝硬化患者耐受這些轉氨酶升高的能力將在以后的試驗中進行測試，我們對由pegIFN治療的HBV/HDV合并感染患者的近期結果（由不同小組生產）感到鼓舞，這表明宿主介導的轉氨酶升高也可能在肝硬化患者中被很好地耐受。
6.您預計是否需要聯合治療？聯合療法是否包括聚乙二醇干擾素等免疫調節劑和/或抗病毒藥治療？
Replicor的最新REP401研究是該領域中首個采用三聯療法的產品：替諾福韋（TDF），pegIFN和REP2139-Mg或REP2165-Mg。REP2165是REP2139的近親，正在研究其在未來治療中的潛在用途，在某些情況下可以更頻繁地給藥以改善HBsAg反應，并且在本研究中被證明與REP2139一樣有效。TDF暴露除了可以很好的對HBVDNA控制外，這種三聯療法持續48周可導致90％的受試者出現有意義的HBsAg下降（比基線水平下降大于10倍），HBsAg清除率降至與美國使用的定量測試中的HBsAg“陰性”（<0.05IU/mL），60％的參與者實現HBsAg血清學轉換（通常具有很高的抗HBs抗體滴度）。撤掉所有治療（包括TDF）后，進行48周的隨訪取得了令人鼓舞的結果：89％的肝功能正常，56％的肝臟炎癥減輕，39％的病毒學控制穩定以及另外39％的功能性治愈伴隨HBsAg血清學轉換。這些結果說明了將有效的HBsAg降低與免疫治療相結合的有效性，但也表明直接作用的抗病毒藥物，如TDF和恩替卡韋，也可能有助于在聯合用藥環境下建立功能性治愈。
7.表面抗原的陰轉對于慢性乙肝患者至關重要。您相信REP2139能為慢性HBV提供功能性治愈嗎？
在僅使用NAP的早期臨床研究中，清除所有HBsAg本身可導致病毒學控制（低水平感染，根據當前指南不再需要進行治療）或功能性治愈（完全控制HBVDNA和HBsAg），在移除所有治療后只有小部分的患者可以實現，但在5年的隨訪期間保持穩定。重要的是，在隨后的研究中，用REP2139清除HBsAg不僅導致各種免疫療法（包括pegIFN）的活性有了顯著改善，并且在撤掉所有藥物之后進行的2年以上隨訪中更大比例的患者發生了病毒學控制。作為這些早期研究的結果，Replicor相信，實現功能性治愈HBV感染的最佳方法是同時將使用REP2139進行的有效HBsAg降低與免疫療法相結合，以恢復有效而持久的免疫控制。
8.您預計將在哪個國家/地區進行phase3期試驗？您期望在美國進行嗎？
Replicor認為，與核苷（酸）類似物如TDF和ETV，pegIFN和REP2139-Mg等聯合使用的療法將是第一個為患者提供有限療程的機會的療法，這種療法為建立對其HBV感染的功能性控制并為其肝功能正常化提供真正機會。我們正在與AidsClinicalTrialsGroup合作盡快在美國開始一項II期試驗的工作。我們還計劃評估其他免疫療法，我們相信它們的有效性將隨著HBsAg清除而得到類似的改善，就像我們對PEGIFN所展示的那樣。
9.關于丁型肝炎，其工作機制是否有所不同？
REP2139還可有效抵抗HDV感染，并能夠迅速消除HDVRNA，使肝功能正常化并逆轉與HBV/HDV合并感染相關的肝臟炎癥。我們對REP2139和pegIFN治療的合并感染受試者進行的長期隨訪研究的完整隨訪結果顯示，在撤掉所有療法的情況下，在3.5年的隨訪中，對大部分患者的HDV感染得到了完全控制。在許多患者中，HDV感染的這種控制與HBV的功能性治愈有關，在一些患者中，這種HDV感染的控制與HBV的病毒學控制有關。這種強大的抗HDV感染作用被認為不僅來自于REP2139對SVP(也構成HDV病毒的包膜)的影響，而且還來自于REP2139與HDV復制和組裝所必需的不同形式的丁型肝炎抗原蛋白相互作用的能力。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！
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