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專注于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）所致肝臟疾病治療藥物開發(fā)的生物制藥公司 Hepion Pharmaceuticals 近日宣布了一項(xiàng)在研新藥 CRV431 的體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)。研究顯示 CRV431 可以降低來源于五種不同器官的成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分子，膠原蛋白和纖連蛋白的產(chǎn)生。這些器官中的細(xì)胞過度生產(chǎn)膠原蛋白和纖連蛋白會(huì)導(dǎo)致受傷器官的纖維化瘢痕形成，因此這些結(jié)果表明 CRV431 可以在多種疾病中發(fā)揮抗纖維化活性。

這項(xiàng)研究中包括的五種細(xì)胞類型是來自特發(fā)性肺纖維化（“ IPF”）患者的肺成纖維細(xì)胞，心臟成纖維細(xì)胞，真皮（皮膚）成纖維細(xì)胞，腎小球膜細(xì)胞和LX2肝星狀細(xì)胞系。通過酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）測定發(fā)現(xiàn)，CRV431呈現(xiàn)劑量依賴性地降低所有細(xì)胞類型的前膠原和纖連蛋白分泌的幅度。

無論這些細(xì)胞是否采用促纖維化劑，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）進(jìn)行刺激，抑制的程度都是相似的，這與對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成的直接影響一致。在臨床相關(guān)濃度下，CRV431劑量依賴性地將細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)生量降低多達(dá)55％，而不會(huì)引起細(xì)胞活力的任何降低。據(jù)目前研究認(rèn)為 CRV431 可能是通過抑制親環(huán)蛋白B減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)生，與該假設(shè)一致，采用小干擾RNA（siRNA）的方法下調(diào)親環(huán)蛋白B同樣可降低原膠原和纖連蛋白的分泌。

“纖維化瘢痕形成是許多疾病的主要病理特征和器官功能障礙的驅(qū)動(dòng)因素，包括肝硬化，IPF，慢性腎臟疾病和幾種心臟疾病。然而，很少有能減輕瘢痕形成的治療方法” Hepion 首席科學(xué)官 Daren Ure 博士說。“目前大多數(shù)治療方法都試圖通過刺激成纖維細(xì)胞來減少纖維化，但是這些信號(hào)傳遞事件可能會(huì)因患者，纖維化疾病的類型或疾病階段而異。根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，CRV431的優(yōu)勢在于，其作用似乎與刺激信號(hào)的類型無關(guān)。因此，將 CRV431 用于治療纖維化則可不必完全闡明產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的細(xì)胞如何過度活化這一作用機(jī)理。”

Hepion 首席執(zhí)行官 Robert Foster 博士表示：“ NASH和其他慢性損傷引起的肝纖維化仍然是 Hepion 的主要研究重點(diǎn)，但是這些最新研究的結(jié)果提出了一種令人匪夷所思的可能性，即 CRV431 或可用于許多其他疾病的治療評(píng)估。將 CRV431 用于 IPF 就是此類侵襲性纖維化疾病的一個(gè)例子，這種疾病迫切需要新的治療方法。此外，我們?cè)诮】抵驹刚咧羞M(jìn)行的 Phase 1 期研究繼續(xù)證實(shí) CRV431 的安全性非常好，這進(jìn)一步支持了CRV431 在其他適應(yīng)癥中的應(yīng)用。”

CRV431是一種環(huán)孢菌素A（CsA）的非免疫抑制類似物（親環(huán)蛋白抑制劑），其主要生化作用是抑制在蛋白質(zhì)折疊中起關(guān)鍵作用的親環(huán)蛋白異構(gòu)酶。CRV431在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭型ㄟ^減少多種感染標(biāo)志物（包括HBV DNA，HBsAg，HBeAg和細(xì)胞對(duì)HBV的攝取）表明其有望成為補(bǔ)充當(dāng)前乙型肝炎治療的潛力。研究表明，CRV431具有抗纖維化活性，可以進(jìn)一步抑制患者肝臟疾病的進(jìn)展。此外，CRV431降低動(dòng)物模型中纖維化進(jìn)展，并且還減少了肝細(xì)胞癌（HCC）模型中肝腫瘤的數(shù)量和縮小了腫瘤的大小。目前該藥在慢乙肝治療領(lǐng)域的研究基本放棄（后續(xù)仍會(huì)有該藥用于慢乙肝治療的零星臨床數(shù)據(jù)公布），公司也已經(jīng)全面轉(zhuǎn)向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其所致肝病領(lǐng)域的治療藥物開發(fā)研究。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！