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時間：2020-02-28 14:27:00
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編輯：乙肝新聞
衣殼組裝是乙型肝炎病毒(HBV)生命周期中由核心蛋白介導(dǎo)的關(guān)鍵步驟，目前的研究已將靶向核心蛋白作為新型抗乙肝病毒治療藥物開發(fā)的靶點(diǎn)之一，這類藥物被稱為衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(核心抑制劑，CAMs)。
JNJ-56136379 (JNJ-6379)是由強(qiáng)生旗下 Janssen 公司開發(fā)的一款新型而有效的核心抑制劑，目前該藥正在進(jìn)行 phase II 期臨床試驗。
近日在抗菌物和化學(xué)療法（ Antimicrob Agents Chemother ）雜志上 Janssen Research and Development 研究人員發(fā)表了一項評估了JNJ-6379 作用機(jī)制(MOA)和抗病毒性能的研究結(jié)果。
尺寸排阻色譜法（Size exclusion chromatography）和電子顯微鏡的體外研究表明，JNJ-6379 可誘導(dǎo)形成形態(tài)完整的病毒衣殼，但衣殼中缺乏基因組物質(zhì)(“初級”MOA)（這種作用被稱為空殼化作用）。
體外環(huán)境中 JNJ-6379 對HBV衣殼組裝速度和程度有明顯的促進(jìn)作用，對HBV復(fù)制有明顯的抑制作用；中位50%有效濃度(EC50) 54 nM (HepG2.117細(xì)胞)。在 HBV感染原代人肝細(xì)胞 (PHHs)中，加入病毒培養(yǎng)液時， JNJ-6379 劑量依賴性降低細(xì)胞外 HBV DNA水平降低(中位數(shù) EC50 93 nM )和阻止共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)形成，同時導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)乙型肝炎病毒 RNA （HBV RNA）水平(中位數(shù) EC50 876 nM)呈現(xiàn)劑量依賴性降低，抗原水平降低(“二級”作用機(jī)制)。
將 JNJ-6379 加入到感染后4/5天的原代人肝細(xì)胞 (PHHs)中可降低細(xì)胞外 HBV DNA，但不能阻止 cccDNA 的形成。原代人肝細(xì)胞 (PHHs)中藥物加入時間研究表明，JNJ-6379 最有可能干擾進(jìn)入后的過程。
綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明 JNJ-6379 在HBV生命周期的早期和晚期有雙重MOA，與核苷（酸)類似物的作用方式不同。JNJ-6379 正在開發(fā)用于慢性乙型肝炎的治療，并可能使慢乙肝獲得更高的功能性治愈率。
上述研究結(jié)果為均為臨床前研究結(jié)果，而已公布的部分臨床結(jié)果顯示，該藥在慢乙肝患者中表現(xiàn)出有效的抗病毒活性，未經(jīng)治療的慢性乙型肝炎 HBeAg 陽性和陰性患者口服 JNJ-6379 后出現(xiàn)HBV DNA 和 HBV RNA 的下降且安全性和耐受性良好。（詳情請看文章：APASL2019：Janssen公布在研乙肝新藥JNJ-6379部分2期臨床結(jié)果）
有探索性研究發(fā)現(xiàn)，在用 JNJ-6379 治療28天后，在一部分患者中觀察到 HBcrAg 水平降低，但卻未能觀察到 HBeAg 或 HBsAg 的變化，這提示該藥物或?qū)档鸵腋伪砻婵乖?HBsAg）效果有限。（詳情請看文章：在研乙肝新藥JNJ-6379在健康人群和慢乙肝患者中耐受性良好！）
另有該藥跟JNJ-3989（ARO-HBV）+核苷（酸）類似物進(jìn)行三聯(lián)療法的研究結(jié)果已部分公布，詳情內(nèi)容請查看文章：AASLD2019重磅消息！慢乙肝JNJ-3989(ARO-HBV)+ JNJ-6379+NA三聯(lián)療法試驗結(jié)果公布（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！
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